盐酸米诺环素治疗牙周牙髓联合病变的疗效及对CRP、TNF-α的影响

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(1.武汉市中医医院口腔科,湖北 武汉 430014;2.湖北省中西医结合医院口腔科,湖北 武汉 430015;3.武汉第一口腔医院,湖北 武汉430079)

牙周-牙髓联合病变是指牙体牙髓病和牙周病的联合发展，临床较为多见，牙髓和牙周组织在解剖上有相通，两者感染极容易相互影响、扩散，导致病情加重[1]。治疗牙周-牙髓联合病变应尽量保存患牙，首先找到病因，采取牙周-牙髓联合治疗方案，消除感染灶，才能达到较为理想的治疗效果[2]。牙周治疗方面多采用刮治术和根面平整术，术中应缓解症状和控制复发，术后注重培养患者良好的口腔卫生习惯[3]。但单纯刮治术和根面平整术难以完全清除病灶区感染，联合应用盐酸米诺环素能有效控制牙周、牙髓及根尖组织感染，减少根管治疗期间疼痛，良好促进牙周骨组织的再生作用，提高根管治疗的效率[4-5]。本研究旨在通过盐酸米诺环素辅助治疗牙周-牙髓联合病变，以治疗前后患者体液中炎性因子及相关临床指标变化作为参考，探讨盐酸米诺环素缓释剂对牙周-牙髓联合病变的辅助治疗意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择武汉市中医医院口腔科2015年2月至2016年2月收治70例牙周-牙髓综合征患者作为为研究对象。纳入标准：临床确诊存在牙周-牙髓综合征病变，牙髓活力测定为迟钝或阴性，临床检查牙周袋大于等于4 mm，6个月内未接受牙周病治疗，3个月内未接受抗生素或非甾体抗炎药治疗，X射线片显示患牙根尖及牙周牙槽骨有吸收破坏，患者为牙周炎继发牙髓炎，牙髓炎继发牙周炎，或牙周炎牙髓炎并存。排除标准：有全身系统急慢性疾病，女性处于妊娠期或哺乳期，有抗生素过敏史，口腔内牙数低于20个。最后纳入患者58例，其中男32例，女26例。将患者随机分为治疗组和对照组，每组29例，治疗组男17例，女12例，对照组男15例，女14例。2组患者年龄、病程资料等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。本研究经院医学伦理委员会审核批准，患者签署知情同意书。

1.2 方法

对照组患者给予牙髓常规根管治疗，经过根管预备、开髓、拔髓等步骤直到根管完善填充；对牙周给予刮治术及根面平整术联合治疗，患者在局部麻醉条件下采用超声刮治器、手用器械对患牙进行龈上、龈下洁治以及根面平整。之后采用生理盐水和3%过氧化氢交替冲洗牙周袋后吸干，每周清洗1次，连续清洗治疗4周。治疗组在对照组的基础上，每次过氧化氢冲洗牙周袋后填充盐酸米诺环素软膏(主要成分为盐酸二甲胺四环素)，填充满即止，患者治疗后1 h内禁漱口、禁食。于治疗前和基础治疗后第4周抽取2组患者静脉血5 mL，进行30 min静置，采用1 500 r/min离心20 min，同时采用消毒吸潮纸吸取龈沟液，置入250 mL磷酸缓冲液中，于-70 ℃冰箱保存；采用酶联免疫吸附试验试剂盒测定C-反应蛋白(CRP)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)在血清样本和龈沟液样本的含量。取样同时还对牙龈指数(GI)，牙龈出血指数(BI)，牙周探诊深度(PD)，菌斑指数(PLI)4项指标进行诊查。

表1 2组患者一般资料比较(n=29)

1.3 统计分析

采用Excel软件进行数据录入整理，采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料采用t检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血清、龈沟液CRP和TNF-α含量比较

相比于治疗前，治疗后第4周的检验结果显示治疗组患者和对照组患者血清和龈沟液的TNF-α和CRP含量均有下降，相同指标下治疗组患者的指标数据低于对照组(P<0.05),见表2。

2.2 治疗前后相关指标比较

对于牙龈指数(GI)、牙龈出血指数(BI)、牙周探诊深度(PD)、菌斑指数(PLI)4项指标，治疗组和对照组患者均有好转，横向比较相同指标治疗组患者的疗效好于对照组(P<0.05),见表3。治疗组患者在药物治疗期间没有出现严重不良反应，仅出现1例恶心，1例呕吐。

表2 2组患者治疗前后血清、龈沟液的CRP和TNF-α含量(n=29，ng/mL)

*：与同组治疗前比较，P<0.05；#：与对照组治疗后比较，P<0.05

表3 2组患者治疗前后相关指标比较(n=29)

*：与同组治疗前比较，P<0.05；#：与对照组治疗后比较，P<0.05

3 讨论

牙髓-牙周联合病变是临床上较为常见、多发的口腔疾病，发病率随着患者年龄的增长而呈上升趋势，一般多发于中老年人。该病由于患牙同时存在牙髓炎症和牙周破坏，因此临床表现复杂，治疗相对困难。通常包括原发牙周病继发牙髓病、原发牙髓病继发牙周病和牙髓牙周联合病变。Liu等[6]在研究中发现厌氧菌在牙周袋内的感染是牙周牙髓联合病变主要因素之一；夏春杰等[7]进一步指出这种厌氧菌主要是革兰阴性菌。但也有学者指出牙髓-牙周联合病变患者牙周袋内和感染牙髓内部一般存在的是厌氧菌感染为主的混合感染[8]。造成牙周-牙髓联合病变的原因在于牙髓组织与牙周组织之间存在根尖孔、侧支根管、牙本质小管等连接沟通，一方出现病变容易波及另一方，进而导致联合病变，使得临床治疗难度增大。牙周炎是临床常见口腔疾病，大多因细菌感染所致，因而临床常常针对病原菌给予局部对症治疗[9]。盐酸米诺环素又称半合成四环素，属广谱抗菌药物，耐药菌少，对厌氧菌有显著抑制作用[5]，可改善由于中间型普氏菌、腐蚀艾肯菌、产黑色素普氏菌、伴放线杆菌等导致的牙髓炎、牙周炎，其主要机制是通过抑制细菌蛋白合成而发挥作用。盐酸米诺环素有螯合剂作用，螯合在牙龈组织上，缓慢向周围释放，形成长期的局部高浓度状态。使用盐酸米诺环素辅助治疗，牙周组织破坏程度降低，组织愈合更好。有效成分为新型抗生素的盐酸米诺环素缓释剂遇水变硬，形成被膜后带有网孔，更有助于药物在牙周袋内缓慢释放，并以活性状态持续缓慢释放2～14 d。盐酸米诺环素软膏淡黄色可溶油质软膏，无臭、无味，对牙根面和骨面的吸附能力强。牙周基础治疗后，局部使用盐酸米诺环素软膏辅助治疗慢性牙周炎，能有效控制牙周、牙髓及根尖组织感染，减少根管治疗期间疼痛，良好促进牙周骨组织的再生作用，显著提高临床疗效[10]。

本研究中纳入的CRP及TNF-α是炎症反应的标志分子，能够作为促炎性细胞因子向局部迁移、趋化、聚集以及黏附，参与并加重炎症反应，延缓牙周组织的修复过程。CRP及TNF-α不仅可以直接进入龈沟液，同时也可以释放入血液循环。当机体发生感染或受到刺激时，C-反应蛋白(CRP)水平明显升高，此蛋白分泌反应有较高敏感性[11]。CRP是一项敏感的炎症反应标志物，在炎症反应和细胞因子信号的诱导下由肝合成。肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一种低分子量蛋白质，可出现在炎症反应早期，在炎症反应和免疫过程中均有重要作用[12]。慢性牙周炎与龈沟液中促炎因子和抗炎因子平衡失调密切相关，血清中CRP含量水平变化能有效反应牙周组织的损伤情况，TNF-α能启动和参与慢性牙周炎的发生和发展[13]。牙周炎病变严重程度与TNF-α浓度之间具有相关性，目前临床上采用的牙周机械治疗效果并不令人满意[14]。随着宿主细胞的免疫应答反应，牙周炎患者血清中炎症因子(CRP、TNF-α)的水平会升高，这些炎症因子不仅会导致结缔组织破坏，增加牙槽骨吸收，阻碍牙周组织修复，还与冠心病及糖尿病的发展有着紧密联系，其中TNF-α的影响尤为显著。TNF-α与机体急性期反应、免疫应答反应及炎症反应关系密切，可通过激活细胞因子系统从而诱发全身性炎症反应，导致病理性凝血和肝肾损伤等。龈下刮治及根面平整对牙周炎的缓解或抑制疗效有限。因为宿主细胞出现过激的免疫反应和炎症反应而产生的酶、细胞因子以及其他中介物，才是导致大多数结缔组织破坏的主因[15]。目前国际上建议通过药物治疗来调节宿主细胞的免疫反应，降低血清中炎性因子[16]。

针对盐酸米诺环素辅助治疗牙周牙髓联合病变的疗效，龚瑜等[17]通过对比观察不同治疗在牙周牙髓联合病变患者中治疗的效果，发现接受盐酸米诺环素软膏治疗的患者术后1个月的治疗有效率高达89.58%，术后6个月时复查的有效率也可达到86.95%，在两个时间点上均明显高于采用碘甘油治疗的患者[17]。郁培培等[18]的研究显示，在同时接受常规牙周治疗和根管治疗的基础上，盐酸米诺环素软膏治疗组的患者牙周指标较未接受盐酸米诺环素软膏治疗组的患者有明显改善，且有效率为91.43%，高于未接受盐酸米诺环素软膏治疗组的71.43%。谭学东等[19]纳入了80例研究对象，盐酸米诺环素缓释抗菌软膏修复牙周牙髓联合病变的有效率为90%，高于对照组的60%，且在治疗后1个月在牙龈出血指数、牙龈指数、菌斑指数以及牙周探诊深度几个指标改善效果更明显。王妙妍等[20]在对比观察研究中发现，针对牙周源性牙周牙髓联合病变的患者，除了传统牙周治疗及根管治疗以外，向牙周袋内局部注入盐酸米诺环素软膏将有效降低牙周袋的深度并改善牙龈的炎症状况。本研究中，牙髓和牙周常规基础治疗后，辅助盐酸米诺环素的治疗组患者的多个牙周诊察指标显著优于对照组，说明盐酸米诺环素对于牙周-牙髓联合病变的常规治疗后恢复具有显著的促进意义。

针对炎性因子，Robazza等[21]提示盐酸米诺环素能够减轻慢性根尖周炎的炎症反应程度、减少炎性因子的合成和释放。任莉等[22]研究显示盐酸米诺环素软膏对慢性根尖周炎患者血清中TNF-α、IL-1β、IL-6的含量有降低作用。田志翔等[23]在针对侵袭性牙周炎患者的研究中表明，米诺环素可降低患者IL-1β、TNF-α及CRP的水平。在本研究中，治疗前后的炎症因子(CRP，TNF-α)水平出现显著差异，且变化趋势与牙周诊查指标的良性恢复一致，提示其可作为牙周-牙髓联合病变治疗的有效参考指标。

综上所述，本研究采用盐酸米诺环素辅助治疗患者的血清和龈沟液的炎性因子含量降低效率优于对照组，多项临床指标的恢复也优于对照组，证明盐酸米诺环素辅助常规刮治术和根面平整术治疗牙周-牙髓联合病变具有较理想疗效。