利用CYP2C19基因分型指导PCI术后个体化抗血小板治疗

穆纯杰 廖明坚 王春媛 谢竹馨月

【摘要】目的 研究细胞色素P450中药物代谢酶CYP2C19不同基因型患者PCI术后个体化抗血小板治疗的指导作用。方法 选取2015年12月～2016年7月昆明医科大学第二附属医院住院的冠心病且行PCI术后抗血小板治疗的患者112名，检测其CYP2C19基因型，定义为EM组、IM组、PM组，对比随访结果。结果 在EM组中，使用氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗的患者，心血管不良事件再发率明显低于其他用药组（P<0.05）；在标准化治疗患者中，EM基因型患者心血管不良事件再发率明显低于IM、PM基因型患者（P<0.05）。结论 对于野生型（*1/*1）基因携带者，建议PCI术后使用抗血小板标准化的治疗方案；而对于突变型CYP2C19患者，建议及时调整药物剂量，或更换为抗血小板作用不受细胞色素P450基因多态性影响的其他药物。

【关键词】氯吡格雷抵抗；CYP2C19；PCI术后；个体化用药

【中图分类号】R541.4 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.09..02

冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病。目前氯吡格雷和阿司匹林双联是抗血小板治疗冠心病的标准化方案。但近年有研究发现[1]，患者对氯吡格雷的反应存在明显的个体差异，出现氯吡格雷抵抗。CYP2C19酶作为细胞色素P450药物代谢酶家族中的重要一员，是参与氯吡格雷体内生物代谢最重要的酶，CYP2C19酶基因多态性的存在与该酶活性密切相关[2]。本研究通过检测入选患者的CYP2C19基因型，随访心血管不良事件的发生率，进而探讨其对冠心病PCI术后个体化抗血小板治疗的指导作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1纳入对象

选取2015年12月～2016年7月昆明医科大学第二附属医院住院的冠心病且行PCI术后抗血小板治疗的患者112名。

1.1.2 入选标准

纳入标准：（1）均确诊为冠心病；（2）均符合PCI手术指征，且均实施PCI手术；（3）PCI手术后均实施抗血小板治疗；（4）均有完整的随访资料；

排除标准：（1）对阿司匹林、氯吡格雷过敏者；（2）冠心病发病时间超过1年；（3）严重肝肾功能损害；（4）合并其他严重疾病，身体机能衰竭；（5）服用除阿司匹林、氯吡格雷以外的其他的抗血小板药物。

1.2 研究方法

出院后15天，1月，3月对患者进行随访，控制失访率，记录有无心血管不良事件（死亡、心肌梗死、脑卒中、支架血栓、胸痛等）的发生。

基因检测：利用EDTA抗凝管采集患者静脉血2mL标记，按照血液基因组DNA提取试剂盒说明书提取核酸，采用CYP2C19基因检测试剂盒，根据PCR-荧光探针法检测患者CYP2C19基因的类型。

1.3 统计学方法

运用SPSS 17.0统计中的x2检验数据资料，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 随访结果

在112名研究对象中，CYP2C19基因型为EM有40人，IM有52人，PM有20人；研究对象有四种服药情况：（1）氯吡格雷75 mg.po.qd；（2）阿司匹林100 mg.po.qd；（3）氯吡格雷75 mg.po.qd+阿司匹林100 mg.po.qd；（4）氯吡格雷150 mg.po.qd+阿司匹林100 mg.po.qd。在EM組中，用药情况为3的患者，心血管不良事件再发率明显低于其他用药组。

2.2 CYP2C19基因型与心血管不良事件

采用氯吡格雷75 mg.po.qd+阿司匹林100 mg.po.qd双联抗血小板治疗，各组随访结果见表1，比较不同CYP2C19基因型患者心血管不良事件的发生率，可知EM组心血管不良事件发生率明显低于IM组和PM组（x2=7.342、6.146，P=0.025、0.13），而IM组不良心血管事件发生率与PM组相近（x2=0.148，P=0.700）。

3 讨 论

氯吡格雷疗效个体差异性的发生机制尚不明确，本研究主要观察药物代谢酶基因型多态性对心血管不良事件再发率的影响。氯吡格雷发挥药理活性，需经肠道P-糖蛋白转运体转运入血，在肝脏经细胞色素P450酶代谢转化生成有活性的代谢产物，其代谢产物可选择性地、不可逆地与血小板表面受体P2Y12结合，从而发挥其抗血小板活性的作用，所以转运蛋白、药物代谢酶和血小板表面受体的基因多态性与氯吡格雷抵抗密切相关。而其中，药物代谢酶的基因多态性是影响氯吡格雷疗效的主要因素，也是近年来国内外研究的热点[3-4]。CYP2C19 酶作为细胞色素P450药物代谢酶家族中的重要一员，是参与氯吡格雷体内生物代谢最重要的酶，CYP2C19 酶基因多态性的存在与该酶活性密切相关。根据CYP2C19不同等位基因的功能缺失将CYP2C19 的基因型分为快代谢组EM（*1/*1）、中间代谢组IM（*1/*2、*1/*3）和慢代谢组PM（*2/*2、*2/*3、*3/*3）[5-6]。

本研究结果中，在EM组中，使用氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗的患者，心血管不良事件再发率明显低于其他用药组（P<0.05）；在标准化治疗患者中，EM基因型患者心血管不良事件再发率明显低于IM、PM基因型患者（P<0.05），与上述郭健雄等人和阴淑莹等人的研究结果均相符。由此可知，对于野生型（*1/*1）基因携带者，PCI术后建议使用抗血小板标准化的治疗方案；而对于突变型CYP2C19*2、*3基因携带者，抗血小板标准化治疗效果不佳时，应及时监测血小板功能并相应调整药物剂量，或及时将药物更换为代谢和抗血小板作用不受细胞色素P450基因多态性影响的其他药物。

本研究通过检测冠心病患者CYP2C19基因多态性，根据基因检测结果及时调整治疗方案，是抗血小板治疗个体化的重要进展，这对临床合理使用抗血小板药物、减少心血管不良事件的发生，改善冠心病患者预后具有重要意义。临床治疗中如何避免使用与抗血小板药物间作用较多的药物，如何为患者选择合适的药物与剂量，如何寻找到最佳的治疗方案，仍有待未来更多的研究来明确。

参考文献

[1] 黄 政，蒋廷波，程久佩.稳定型冠心病不同治疗方法的预后比较[J].疑难病杂志，2011，10（3）：168-170.

[2] 孙迪迪，袁冬冬，赵育洁，等.经皮冠状动脉介入术后患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系[J].中国医院用药评价与分析，2016，16（9）：1175-1177.

[3] 郝盼盼，陈玉国，张 运.氯吡格雷抵抗相关因素的研究进展[J].心血管病学进展，2009，30（6）：991-994.

[4] 杨莉萍，谢 婧，刘 瑶，等.CYP2C19*2、*3基因多态性与氯吡格雷临床疗效相关性的系统评价[J].中国循证医学杂志，2012，12（9）：1063-1070.

[5] 郭健雄，石 磊，袁 进.利用CYP2C19基因分型指导氯吡格雷个体化用药[J].中国药学杂志，2015，50（12）：1062-1065.

[6] 阴淑莹，王翠艳，魏芳晶.急性冠脉综合征CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性研究[J].陕西医学杂志，2016，45（5）：525-526.

本文编辑：王雨辰