高通量血液透析联合复方α酮酸治疗尿毒症疗效及对患者机体免疫功能的影响

王 青,白寿军,杨明正,陈正芳,冯 岗

(复旦大学附属中山医院青浦分院，上海 201700)

慢性肾病是各种肾脏疾病的共同转归，发病率和病死率都很高，严重危害了患者的身心健康并影响其生活质量。维持性血液透析是目前临床上普遍采用的有效肾替代疗法，但患者长期处于微炎症状态，常并发心脑血管疾病、营养不良等严重并发症，最终导致严重不良后果[1]。近年来采用高通量血液透析对改善营养不良和控制微炎症具有一定的疗效，但机体免疫功能低下，会对患者的生活质量造成较大的影响[2]。复方α酮酸是人体必需氨基酸及酮基类似物，可以改善机体含氮代谢废物的蓄积，形成新的氨基酸[3]。本研究探讨了复方α酮酸联合高通量血液透析治疗尿毒症的效果及对患者免疫功能的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择2014年1月—2016年12月在我院诊治的尿毒症患者130例，患者血肌酐(SCr)>707 μmol/L或者内生肌酐清除率(Ccr)<10 mL/min；且均对研究知情同意。研究方案经医院伦理委员会通过。排除标准：心肺肝等重要脏器功能不全者；血液系统疾病，免疫系统疾病和肿瘤患者；肝炎，结核和肺部感染等急慢性疾病者；放化疗或者使用免疫抑制剂的患者；精神疾病患者。随机分为观察组和对照组各65例。观察组男41例，女24例;年龄45～79(67.35±3.26)岁;原发性疾病：糖尿病肾病21例，慢性肾小球肾炎26例，痛风性肾病8例，IgA肾病10例；透析时间(11.38±0.38)个月。对照组男43例，女22例；年龄45～79(67.68±3.67)岁；原发性疾病：糖尿病肾病23例，慢性肾小球肾炎27例，痛风性肾病6例，IgA肾病9例；透析时间(11.41±0.43)个月。2组年龄、性别和原发性疾病等比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法 对照组予以高通量血液透析，建立动静脉瘘的血管通路，予低分子肝素抗凝，采用Fresenius Fx 60高通量透析器，其有效面积为1.4 m2，超滤指数为46 mL/(mmHg·h)，尿转运面积系数为967 mL/min。每周3次，每次4 h。

1.3观察指标 评价2组临床疗效，观察2组治疗前后前白蛋白(PA)、可溶性转铁蛋白受体(sTfR)、主观综合性营养评估法(SGA)、评分、肾脏病生活质量简表(KDQOL-SF)评分、TNF-α、INF-γ、IL-4、IL-6、IgA、IgG、IgM、淋巴细胞百分比(LYM)、CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平的变化。观察组在对照组治疗的基础上予以复方α酮酸(630 mg/片)4片口服，每天3次。

1.3.1疗效评价标准 2组治疗6个月后进行疗效评价。显效：症状完全消失或者明显减轻，Ccr增加30%以上，SCr降低在30%以上；有效：症状消失或者明显好转，Ccr增加20%，SCr降低20%以上；无效：治疗后症状无好转，Ccr和SCr未达到显效标准。总有效率=(显效+有效)/总病例数×100%。

1.3.2血液标本的留取和检测 治疗前和治疗6月后，分别取空腹肘静脉血15 mL，放入抗凝管中，以3 000 r/min离心10 min，收集血清，置于-70 ℃冰箱中保存。采用ELISA的方法测定血清PA，sTfR，TNF-α，INF-γ，IL-4和IL-6水平。用人IMD抗体包裹微孔板，制成固态相，加入血清样品，在与HRP标记的IMD抗体结合，形成抗原-抗体-酶标记抗体复合物，经洗涤后加底物显色。用酶标仪在450 nm处测定吸收光(OD值)，通过标准曲线计算出样品的浓度。通免疫比浊法通过全自动生化分析仪(OLYMPUSAU5400)测定血清IgA、IgG和IgM。采用碱性磷酸酶染色法的T细胞亚群进行检测CD3+、CD4+和CD8+百分比，试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司，严格按照试剂盒操作。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效的比较

2.22组治疗前后PA、sTfR水平及SGA、KDQOL-SF评分比较 治疗前2组血清PA、sTfR、SGA、KDQOL-SF评分比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组PA水平和SGAKDQOL-SF评分均较治疗前明显升高(P均<0.05)，sTfR水平较治疗前明显降低(P<0.05)，且观察组变化较对照组更为明显(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后PA、sTfR水平及SGA、KDQOL-SF评分比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后血清TNF-α、INF-γ、IL-4和IL-6水平比较 治疗前2组血清TNF-α、INF-γ、IL-4和IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组血清TNF-α和INF-γ水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，IL-4和IL-6水平均较治疗前明显升高(P均<0.05)，且观察组变化较对照组更为明显(P均<0.05)。见表3。

2.42组治疗前后IgA、IgG、IgM和LYM水平比较治疗前2组IgA、IgG、IgM和LYM水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组IgA、IgG、IgM和LYM水平均较治疗前明显升高(P均<0.05)，且观察组较对照组升高更为明显(P<0.05)。见表4。

2.52组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比较 治疗前2组CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组CD4+和CD4+/CD8+水平均较治疗前明显升高(P均<0.05)，CD8+较治疗前明显降低(P<0.05)，且观察组变化更为明显(P均<0.05)，2组治疗前后CD3+水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表3 2组治疗前后血清TNF-α、INF-γ、IL-4和IL-6水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

表4 2组治疗前后IgA、IgG、IgM和LYM水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

表5 2组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

高通量血液透析是治疗尿毒症的一种新技术，是人工合成透析膜发展产生的新型透析方式，可以将血液中的总分子物质清除，减少并发症和降低病死率。尿毒症患者由于毒性物质的堆积造成免疫系统的损伤，使免疫球蛋白水平出现明显下降。复方α酮酸是一种含1种羟代氨基酸钙、4种酮代氨基酸钙和5种氨基酸的复方制剂，可以通过转氨基和氨基化作用，合成必需氨基酸如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸等，降低氮质血症，改善代谢性酸中毒和营养状态[4-5]。PA是反应机体营养和应激状态的重要指标[6]。STfR是一种新的铁代谢参数，其水平对铁缺乏状态和铁代谢疾病的诊断和疗效具有重要的参考价值，是细胞表面转铁蛋白受体的一个片段，可以反映造血组织的缺铁状态，与缺铁程度呈正相关[7-8]。本研究发现高通量血液透析联合复方α酮酸治疗尿毒症患者的疗效明显优于单纯高通量血液透析治疗；并且治疗后2组PA水平和SGA、KDQOL-SF评分均较治疗前明显升高，sTfR水平较治疗前明显降低，且联合治疗较单纯高通量血液透析治疗效果更为明显。说明联合治疗能明显提高患者生活质量和肾脏病生活质量，改善机体的缺铁状态。本研究还发现复方α酮酸联合高通量血液透析较单纯高通量血液透析更能改善机体的体液免疫，对机体的IgA、IgG、IgM和LYM水平具有明显的提高作用，说明复方α酮酸能够改善机体的免疫紊乱。

血液透析患者出现机体免疫功能紊乱的机制尚不清楚，可能与机体血液中的尿毒症毒素的蓄积对T细胞免疫功能的抑制有关，表现为T淋巴细胞为主的细胞免疫功能低下[9]。T淋巴细胞是体内的重要细胞免疫细胞群体，在生理状态下机体的各细胞亚群间相互协调，产生适度的免疫应答。T淋巴细胞根据免疫功能不同分为辅助T细胞(Th)和杀伤性T细胞[10-11]。Th细胞又可以分为Th1和Th2，其中Th1细胞可以刺激机体产生抗体，主要介导免疫反应，可以分泌INF-γ、TNF-α和IL-2等细胞因子的分泌[12-13]；Th2主要介导体液免疫，分泌IL-4、IL-6和IL-10等细胞因子[14-15]。Th1和Th2的失衡是导致机体免疫功能紊乱的主要原因。本研究发现复方α酮酸联合高通量血液透析治疗尿毒症患者较单纯高通量透析治疗更能有效降低机体TNF-α和INF-γ水平，升高IL-4和IL-6水平，说明复方α酮酸能够明显纠正机体Th1/Th2漂移，使机体的细胞因子紊乱得到纠正。CD4+T是辅助T淋巴细胞标记，具有增强免疫反应的功能；CD8+T淋巴细胞是抑制T淋巴细胞标记，具有免疫抑制作用[16-17]。本研究结果表明复方α酮酸联合高通量血液透析治疗尿毒症较单纯高通量血液透析能更明显地降低CD8+比例，升高CD4+和CD4+/CD8+水平，故对机体细胞免疫具有明显改善作用。

总之，高通量血液透析联合复方α酮酸治疗尿毒症患者疗效显著，可改善机体的营养状态，提高生活质量，其作用机制可能与提高机体的免疫功能相关。