百令胶囊对肺肾两虚型慢性阻塞性肺疾病患者BODE指数、生活质量及对外周血TGF-β、MMP-9/TIMP-1表达的影响

薛智文，李 英

(1. 西电集团医院,陕西 西安 710077;2. 陕西省人民医院，陕西 西安 710068)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是临床呼吸科常见病和多发病，是一种以不完全可逆性的气流受限为主要特征的呼吸系统炎性疾病。该病最为突出的临床表现为咳嗽、咳痰和气喘，同时伴有一定程度的肺功能损害以及运动耐力受损，对患者日常工作及生活质量产生不良影响[1]。诸多研究表明，COPD发病机制与炎性反应密切相关，相关炎性细胞因子或炎性递质如外周血转化生长因子-β(TGF-β)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)/金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)参与了COPD的发生、发展以及预后转归[2-3]。目前针对COPD临床主要采用糖皮质激素抗炎、抗胆碱能药物和β2受体激动剂扩张支气管等对症治疗，虽然能够缓解病情，但并不能从根本上改善患者预后。因此，临床中寻找一种行之有效的治疗措施十分必要。本研究观察了百令胶囊对肺肾两虚型COPD患者BODE指数、生活质量及TGF-β、MMP-9/TIMP-1表达的影响，旨在探讨中西医结合治疗该病的价值，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取西电集团医院及陕西省人民医院2016年1月—2017年1月收治的120例稳定期COPD患者为研究对象，患者诊断均符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[4]相关标准；中医证候诊断参照《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南(2011版)》[5]和《中药新药临床研究指导原则》[6]且属于肺肾两虚证：包括咳嗽咳痰、喘息、乏力，易感冒，腰膝酸软，小便频数、夜尿多，舌苔白、舌质淡，脉沉细或细弱等；患者同意参加本项研究并自愿签署知情同意书。排除COPD急性发作期患者，肺结核、肺癌、矽肺、支气管扩张、支气管哮喘、气胸者，妊娠及哺乳期妇女，合并严重的心肝肾功能障碍、严重的感染性疾病、自身免疫系统疾病、血液系统疾病者。将120例纳入研究的患者随机分为2组：观察组60例，男41例，女19例；年龄56～78(60.4±8.5)岁；病程4～15 (9.3±2.7)年。对照组60例，男42例，女18例；年龄58～79(61.2±9.0)岁；病程5～17 (10.0±2.3)年。2组患者基本资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，有可比性。

1.2治疗方法 对照组均给予常规西医治疗，包括健康教育、氧疗、解痉化痰、控制呼吸道感染等基本治疗，按照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[4]治疗原则给予沙美特罗替卡松粉吸入剂 (葛兰素史克公司，国药准字H20150325，规格：50 μg/500 μg×60泡)治疗，1吸/次，2次/d；症状严重且控制不佳者给予氨茶碱片(西南药业股份有限公司生产，国药准字H50021420)口服，0.1 g/次，2次/d。观察组在对照组治疗基础上给予百令胶囊(杭州中美华东制药有限公司生产，国药准字Z10910036)口服，每次4粒，3次/d。2组疗程均为8周。

1.3观察指标

1.3.1中医证候积分 参照 《中药新药临床研究指导原则》[6]相关标准对患者治疗前后的中医证候包括咳嗽、咳痰、气喘、乏力、腰膝酸软、夜尿、舌质、舌苔、脉象进行量化评分，按照不同严重程度记为0，1，2，3分，得分越高病情越重。

1.3.2BODE指数分级情况 记录2组治疗前后BODE指数，该指数包括体质指数(B)、气流阻塞程度(O)、呼吸困难(D) 运动能力(E) 4个方面，根据以上4个综合方面计算BODE指数分值，其总分为10分， 1级：0～2分，2级：3～4分，3级：5～6分，4级：7～10分，分数或分级越高则表示病情严重、预后较差[7]。

1.3.3生活质量 治疗前后采用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评定COPD患者生活质量，该量表包括3个功能区50个调查项目，3个功能区为症状部分(咳嗽、气喘等)、活动部分(日常家务、爬小坡、平地走)、疾病影响部分(社会交往能力、焦虑抑郁心理问题)，评分越高表示生活质量越差[8]。

1.3.4炎性指标 治疗前后抽取清晨空腹静脉血5 mL，采用ELLSA法检测血清转化生长因子-β(TGF-β)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)水平，严格按照试剂盒说明书操作。

2 结 果

2.12组治疗前后中医证候积分比较 2组治疗后中医证候积分均显著降低(P均<0.05)，且观察组咳嗽、咳痰、气喘、腰膝酸软、舌苔评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后BODE指数评分比较 2组治疗前BODE指数分级情况及评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，治疗后观察组上述指数分布及评分均优于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组治疗前后SGRQ量表积分比较 2组治疗后症状部分、活动部分、疾病影响部分及总分均显著降低(P均<0.05)，观察组上述评分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表1 2组治疗前后中医证候积分比较分)

注：①与对照组比较，P<0.05。

表2 2组治疗前后BODE指数评分比较

2.42组治疗前后血清TGF-β、MMP-9/TIMP-1水平比较 2组治疗后血清TGF-β、MMP-9、MMP-9/TIMP-1比值均明显降低而血清TIMP-1水平明显升高(P均<0.05)，观察组上述指标改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。见表4。

表3 2组治疗前后SGRQ量表积分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05。

表4 2组治疗前后血清TGF-β、MMP-9/TIMP-1水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05。

3 讨 论

近些年随着我国老龄化速度的加快，COPD发病率呈现明显上升趋势，已经成为危害我国老年人群身体健康最常见的呼吸道疾病之一。如何治疗COPD患者、评价疗效及预后一直是临床关注的重点。BODE指数是临床最常用的评价COPD患者病情严重程度、预后转归及疗效的工具，其涵盖了生理学指标及功能性指标，并综合了营养状态、临床症状、肺功能、运动功能4个方面，全面反映了COPD患者的全身状态[7]。SGRQ则是目前评价COPD患者生活质量最常见的手段，能够从多个方面全面评估各类呼吸道疾病(如支气管哮喘、COPD、肺炎等)患者的生活质量[8]。

具有多种生物学功能的炎性细胞因子和介质参与了COPD的发生发展。TGF-β是一种单核细胞分泌的炎性细胞因子，能够调节炎性细胞、内皮细胞和成纤维细胞的生长和分化，诱导炎性细胞浸润肺、血管和呼吸道，加重COPD病情，对患者预后造成不利影响[9]。MMP-9与 TIMP-1是重要的调节细胞外基质(ECM)降解合成、新生血管形成、促血管形成因子释放的蛋白酶类物质，前者能够破坏降解肺血管、气道和肺泡基质成分，促进肺血管及气道重塑，减弱肺顺应性；还能够诱导炎症细胞聚集黏附在肺组织内，加速肺功能损伤；后者则能够抑制MMP-9功能，对抗其对ECM的分解，抑制炎性反应及新生血管形成。通常情况下两者相互拮抗，相互影响，保持动态平衡状态以维持气道功能，当致病因素刺激后，两者失衡则引起COPD发病[3，10]。

中医学将COPD归属为“肺胀”“咳嗽”“喘证”的范畴。此类患者病程较长、病情反复发作，迁延不愈，因此具有 “久病必虚”之中医特征。现代中医学家认为处于稳定期的COPD患者主要病机为“本虚标实”，即肺肾两虚和痰瘀互结[11]。鉴于以上病机，本研究采用了百令胶囊治疗该病，该药主要成分为发酵虫草菌粉，其包含的化学成分主要为载体生物碱、虫草酸、D-甘露醇、多种微量元素、维生素和氨基酸，具有填精益、补肺肾之功效。现代药理学研究显示，百令胶囊具有良好的抗纤维化、抗氧化、抗炎、增强免疫功能、抗肿瘤作用，对多种呼吸道疾病、肾脏疾病有良好的治疗疗效[12]。动物实验显示，百令胶囊能够抑制放射性肺损伤大鼠血浆IL-6、TNF-α、TGF-β1的表达，从而抑制或减轻肺泡炎性反应及肺损伤，阻断肺纤维化和气道重塑进程，可改善肺通气和换气功能[13]。临床研究显示，百令胶囊能够改善老年咳嗽变异性哮喘患者小气道功能及支气管痉挛，下调炎性细胞因子IL-17的表达，从而改善肺功能，提高患者运动耐力及生活质量[14]。

本研究结果显示，2组治疗后中医证候积分及BODE指数、SGRQ问卷评分均显著降低，且观察组咳嗽、咳痰、气喘、腰膝酸软、舌苔评分和BODE指数、SGRQ问卷评分均显著低于对照组；2组治疗后血清TGF-β、MMP-9、MMP-9/TIMP-1比值均明显降低，而血清TIMP-1水平明显升高，且观察组上述指标改善情况均优于对照组。提示在西医治疗基础上联合应用百令胶囊能够显著改善肺肾两虚型COPD患者临床症状，降低BODE指数，提高生活质量，可能与下调外周血TGF-β表达及调节MMP-9/TIMP-1平衡有关。