通心络胶囊对冠状动脉旁路移植术后桥血管通畅情况的影响

解鑫隆，徐朝军，项 宇，倪广生

(1. 湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007；2. 湖南中医药大学，湖南 长沙 410208)

冠状动脉旁路移植术(CABG)是目前治疗冠心病最主要的方法之一，尤其适用于冠脉多支多处病变的患者。桥血管的通畅情况是评价CABG手术疗效的重要指标，亦与CABG术后心血管事件再次发生以及患者的长期预后密切相关[1-2]。目前，防治桥血管再狭窄的主要手段有药物治疗、血管外支架、NO-TOUCH技术、基因治疗以及放射治疗等，其中药物治疗应用最广泛，主要以抗血小板、调脂治疗为主[3-4]。祖国医学在心脑血管疾病的治疗方面积累了很多经验，其中中药制剂通心络胶囊被证实具有抗血小板聚集、抗血栓形成、扩张冠脉等作用[5-6]，但其在CABG术后的使用鲜有报道。本研究通过观察通心络胶囊对CABG术后患者血小板活化、内皮功能、桥血管通畅情况及主要不良心血管事件(MACE)发生率的影响，旨在为CABG术后桥血管再狭窄的防治提供参考。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2012年3月—2016年3月在湖南中医药大学第一附属医院行非体外循环冠状动脉旁路移植术(OPCABG)的72例患者，年龄41～67岁，体质量55～86 kg。排除合并严重凝血功能异常者，活动性出血病史包括脑出血、消化道出血、泌尿系出血者，严重心、肝、肾功能不全者，恶性肿瘤者，同时服用其他活血化瘀中药或中成药者，对通心络胶囊过敏者。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者知情同意。将入选患者随机分为观察组35例和对照组37例， 2组资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1 2组行非体外循环冠状动脉旁路移植术者一般资料比较

注：1 mmHg=0.133 kPa。

1.2手术过程 所有入组患者在常温下行静吸复合全身麻醉。 术中经胸骨正中切口游离质量良好的左乳内动脉备用,取大隐静脉备用；静脉肝素化(1.5 mg/kg)，维持激活凝血时间在300 s以上；常规选择左乳内动脉吻合于左前降支，其他血管病变则采用大隐静脉单支桥或序贯吻合,充分显露所有靶血管，采用心脏固定器，结合气雾混合喷射系统保持术野无血以显露吻合口。根据靶血管的供血情况及侧枝循环状况，可置入分流栓保护心肌或用4/0聚丙烯线将冠脉吻合口两端阻断。升主动脉根部上侧壁钳后打孔后与大隐静脉远端吻合。术毕鱼精蛋白1∶1中和肝素。手术由同一施术者完成。患者术后转入ICU。记录患者手术时间、移植血管数、术后引流量、输血量、住院时间。

1.3术后用药 所有患者术后24 h开始口服或鼻饲阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀钙，视患者病情予以倍他乐克、硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂、口服降糖药或胰岛素。观察组予通心络胶囊(河北以岭药业股份有限公司生产，国药准字Z19980015，规格：0.26 g/粒)口服，4粒/次，3次/d，连续服用12个月。对照组予以与通心络胶囊外形相似同规格等量的安慰剂胶囊(由医院制剂中心提供)，连续服用12个月。

1.4观察指标 所有患者在术后1年内每月通过门诊复查、电话主动跟踪、微信追踪等形式随访。随诊期间记录患者的一般情况、MACE情况及超声心动图结果、冠脉检查结果和血生化结果。

1.4.1左室射血分数(LVEF) 所有患者术前、术后1周、术后1个月、术后12个月进行超声心动图检查，记录LVEF。

1.4.2血小板活化指标及血管内皮功能 于术前和术后即刻、术后1个月、术后12个月应用流式细胞仪(美国MK-3公司)检测2组患者血小板表面活性标志蛋白ɑ颗粒膜糖蛋白(CD62p)和血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体复合物水平，试剂盒由上海太阳生物技术有限公司提供；用放射免疫测定法测定血浆内皮素-1(ET-1)水平，放射免疫盒由解放军总医院提供，按说明书操作；用硝酸还原酶法测定血浆一氧化氮(NO)水平，试剂盒由南京建成生物研究所提供，按试剂盒说明操作。

1.4.3桥血管通畅情况 于术后1周、1个月、12个月行64排螺旋CT冠状动脉血管成像或冠脉造影(CAG)评估2组患者桥血管(序贯桥中，相邻吻合口之间视为1支桥血管)通畅情况。桥血管评价采用Fitzgibbon[7]分级标准，A级：桥血管通畅，无狭窄或狭窄直径<50%；B级：桥血管狭窄直径50%～99%；O级：桥血管完全闭塞。其中A级与B级为通畅，O级为闭塞。

1.4.4MACE 随访期间详细记录2组患者的MACE发生情况，包括再发心绞痛、非致死性心肌梗死、心力衰竭和心源性猝死等。

2 结 果

2.12组围手术期指标 观察组共移植血管88条，左乳内动脉31条，大隐静脉57条；对照组共移植血管95条，左乳内动脉34条，大隐静脉61条。2组移植血管数、手术时间、术后引流量、术后输血量、术后住院时间比较差异均无统计学意义 (P均>0.05)。见表2。

表2 2组围手术期指标比较

2.22组术前及术后不同时间LVEF比较 2组术后12个月LVEF均明显高于术前(P均<0.05)，且观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

2.32组术前及术后不同时间血小板活化及血管内皮功能指标比较 2组术后即刻CD62P、GPⅡb/Ⅲa受体复合物、ET-1水平均明显高于术前(P均<0.05)，而术后1个月、术后12个月均明显低于术后即刻(P均<0.05)，术后12个月明显低于术后1个月(P均<0.05)；2组术后即刻NO水平均明显低于术前(P均<0.05)，而术后1个月、术后12个月均明显高于术后即刻(P均<0.05)，术后12个月明显高于术后1个月(P均<0.05)；观察组术后1个月CD62P、GPⅡb/Ⅲa受体复合物水平和术后12个月ET-1水平均明显低于对照组(P均<0.05)，术后12个月NO水平明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表3 2组术前及术后不同时间LVEF比较

注：①与术前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.42组术后桥血管通畅情况 2组术后1周、术后1个月左乳内动脉、大隐静脉通畅率以及术后12个月左乳内动脉通畅率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，但观察组术后12个月大隐静脉通畅率明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表4 2组术前及术后不同时间血小板活化及血管内皮功能指标比较

注：①与术前比较，P<0.05；②与术后即刻比较，P<0.05；③与术后1个月比较，P<0.05；④与对照组比较，P<0.05。

2.52组随访期间MACE发生情况 在围手术期及术后12个月随访期间，2组均无死亡者。术后随访期间，对照组发生再发心绞痛4例(10.8%)，非致死性心肌梗死1例(2.7%)，心力衰竭8例(21.6%)；观察组发生再发心绞痛2例(5.7%)，心力衰竭1例(2.8%)。观察组心力衰竭发生率明显低于对照组(P<0.05)。

表5 2组术后桥血管通畅情况比较 %(条/条)

注：①与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

近年来，CABG已在国内外广泛开展，影响CABG术后患者预后的因素有许多，而桥血管通畅率是影响患者预后的最主要因素之一。目前常用的桥血管材料为自体左乳内动脉和大隐静脉，而静脉移植血管1年通畅率约为80%，动脉桥血管通畅率高于静脉桥血管，10年通畅率约为90%[1]。CABG术后桥血管狭窄或闭塞的发生早期与血小板介导血栓形成相关(术后1个月之内)，中期主要由于移植物内膜增生，晚期则主要因为血管动脉粥样硬化(术后1年以后)[8-9]。针对CABG后急性血栓形成、新生内膜增生及动脉粥样硬化等病理生理过程，予以药物、基因调控、血管外支架、激光等方法进行干预虽然有一定效果，但其有效性及安全性仍有待进一步验证，预防和治疗CABG后桥血管再狭窄仍是这一领域的热点问题。

通心络胶囊由人参、水蛭、全蝎、赤芍、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣、檀香、降香、乳香、酸枣仁、冰片12种药物成分制成，具有益气活血、通络止痛的作用。人参的活性成分主要为人参皂苷，人参皂苷能够提高血小板内环磷酸腺苷的含量，从而抑制血小板聚集[10]。水蛭的活性组分可通过抑制凝血酶及纤维蛋白溶解，激活纤溶酶原等途径达到抗凝、抗血栓的作用[11]。全蝎能抑制血管内皮细胞乳酸脱氢酶的释放，拮抗血管内皮细胞分泌ET-1，对血管内皮细胞损伤具有保护作用[12]。赤芍具有抗凝、抗血栓、抗血小板聚集的作用，可通过激活Akt-eNOS-NO信号通路而增加内皮细胞NO的生成及分泌，从而发挥其舒张血管的作用[13]。土鳖虫可以抑制凝血酶原激活物生成，降低纤维蛋白原含量，抑制血小板聚集，降低血液凝固度，从而发挥抗凝作用，并且能有效抑制细胞脂质过氧化反应，提高损伤血管内皮细胞分泌NO的能力，具有一定程度的血管内皮细胞保护作用[14-15]。蜈蚣可通过调节NO/ET的平衡，抑制内皮细胞生长因子的表达，防止内皮细胞的增殖，具有保护血管内皮细胞的作用[16]。目前研究证实，通心络胶囊具有抗血小板、抗凝、改善血流变及血管内皮细胞功能、调脂、稳定斑块等作用，故其广泛用于冠心病的救治[5-6，17]。

血清CD62p为黏附分子的选择素家族成员，在血小板活化及血管内皮细胞受损时，血小板膜上表达的血清CD62p明显升高，血清CD62P浓度可评估体内血小板活化及内皮损伤程度，是血小板活化状态的“金标准”[18-20]。 在血小板活化早期，血小板空间构型发生改变，血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa与纤维蛋白原相互识别和结合，因此检测GPⅡb/Ⅲa亦可反映血小板的活化状态[21]。NO是血管内皮细胞分泌的一种作用强而短效的血管舒张因子，并具有抗血小板聚集的作用。ET-1是由血管内皮细胞分泌的作用最强而持续时间最长的缩血管活性多肽。NO与ET-1间保持动态平衡，如果NO水平越低，ET-1水平越高，说明血管内皮损伤越重[22]。本研究结果显示，2组术后即刻CD62P、GPⅡb/Ⅲa受体复合物水平、ET-1水平均明显高于术前，NO水平均明显低于术前，表明手术过程可导致血小板激活、血管内皮细胞受损及血管舒缩功能异常；观察组术后1个月CD62P、GPⅡb/Ⅲa受体复合物水平及术后12个月ET-1水平均较对照组显著降低，术后12个月NO水平较对照组显著升高，表明通心络胶囊能抑制CABG术后血小板激活及血栓形成，减轻血管内皮细胞损伤。

目前左乳内动脉与前降支吻合、大隐静脉与其余冠脉吻合已成为CABG的标准术式，左乳内动脉远期通畅率高，大隐静脉容易取得、血管直径大，本研究亦优先采用此方法。但CABG术后桥血管在多种机制的共同作用下可发生狭窄甚至闭塞，包括血栓形成、内膜增生、粥样硬化、黏附分子的作用、内皮生长因子的增加等[8-9]，随着时间的延长，桥血管的通畅率将有所下降。本研究亦显示CABG术后桥血管通畅率逐步下降，而观察组术后12个月大隐静脉桥的通畅率高于同期的对照组，同时观察组术后12个月LVEF较对照组显著升高，心力衰竭的患者较对照组显著减少，表明在常规抗血小板、调脂稳斑等药物治疗基础上应用通心络胶囊可以提高患者静脉桥血管通畅率，改善心功能，这可能与通心络胶囊具有抑制血小板活化和血栓形成、改善血管内皮功能、稳定粥样斑块等作用有关，而对于动脉桥血管的通畅率未见有统计学差异，可能因为通常术后12个月动脉桥的通畅率较高，而随访的时间相对较短，通心络胶囊的远期疗效无法完全体现。

综上所述，通心络胶囊可以提高CABG术后患者静脉桥血管通畅率，改善心功能。但本研究尚存在观察指标少、样本量小、随访时间短等不足之处，其对CABG术后患者的远期疗效还需进一步研究。