阿托伐他汀钙对脑卒中患者血糖代谢的影响以及长期用药的安全性分析

郭 菲，倪白云，蔡红星，徐 钧

0 引言

脑卒中是一种突发的局限性或弥散性脑组织功能损伤病变，进而产生神经功能缺损症状，是目前我国致残率和死亡率最高的疾病之一[1]。由于脑卒中起病急，进展迅速，临床上致残率和死亡率极高，因此，早预防、早干预是降低脑卒中发病风险、改善预后最关键的工作[2]。但是，由于脑卒中的发病机制尚不明确，并且临床上现有的预防和治疗手段差强人意，50%以上生存的患者都出现不同程度的神经功能缺损症状[3]，因此，正确判断脑卒中发病的危险因素，积极探索有效的治疗手段成为心脑血管疾病领域的重要课题之一。近年研究证实，脑卒中患者普遍存在血糖代谢异常情况[4]，且血糖浓度升高与脑卒中疾病严重程度以及预后密切相关[5]。他汀类药物是临床上常用的心脑血管疾病一级、二级预防药物，除了具有降脂、抗炎、抗血小板聚集等作用以外，其与血糖代谢密切相关[6]。但是，目前临床上关于他汀类药物与血糖代谢关系的探讨，主要集中在糖尿病、冠心病、高脂血症等患者人群中，对于脑卒中患者的研究尚少。基于上述分析，笔者希望通过本项研究探讨阿托伐他汀钙治疗脑梗死患者的临床疗效及其对血糖代谢的影响，为临床用药指导以及长期用药安全性提供理论依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2015年1月至2016年12月在我院神经内科住院接受治疗的143例脑卒中患者的临床资料，其中男87例，女56例，年龄48～83岁，平均年龄(67.49±8.32)岁。所有患者符合2014年由美国心脏协会(American Heart Association，AHA)/美国卒中协会(American Stroke Association，ASA)发布的《卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南(2014版)》[7]中关于脑卒中的诊断和治疗标准。根据患者服用阿托伐他汀钙时间的长短，将患者分为3组：A组(≤6个月，51例)，B组(6～12个月，48例)，C组(>12个月，44例)。三组患者一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 入选标准 ①2014年AHA/ASA《卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南(2014版)》[7]关于脑卒中的诊断和治疗标准；②通过颅脑CT或MRI检查首次确诊为急性脑卒中；③发病时间≤72 h；④入院24 h内初筛空腹血糖(FPG)≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)≤11.1 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c) 3.9%～6.1%；⑤患者临床资料完整。

1.3 排除标准 ①不符合上述纳入标准的患者；②近3个月内服用他汀类、贝特类等降脂药物者；③合并急性感染、创伤或各种应激情况的患者；④合并糖尿病、心肌梗死、冠心病、高血压、甲状腺功能亢进、恶性肿瘤、系统性红斑狼疮及呼吸系统等疾病者；⑤近3个月内服用过抗氧化维生素、糖皮质激素、雌激素类等患者；⑥严重肝肾功能不全者；⑦精神障碍、智力异常者；⑧对他汀类药物过敏及不能耐受者等。

1.4 治疗方案 所有患者在随访期间严格遵医嘱服用阿托伐他汀钙(商品名：立普妥，上海辉瑞制药有限公司，20 mg/片) 20 mg，1次/d，睡前口服。无停药史，无药物加量/减量、换药等情况。

1.5 观察指标

1.5.1 安全性指标 所有受试者经过夜禁食12 h后，次日清晨取坐位，取肘静脉血，加入枸橼酸钠抗凝，4 ℃ 3 000 r/min离心10 min，分离血浆，于-80 ℃冰箱保存，采集血标本完毕后测量身高、体重及血压。

1.5.2 实验室指标 在Beckman全自动生化分析仪上检测血糖(PG)指标，包括FPG、2hPG、HbA1C，血脂4项，包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

1.5.3 安全性指标 肾功能指标包括尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)，肝功能指标包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)。

2 结果

2.1 三组患者治疗前后血糖指标比较 治疗前，三组患者FPG、2hPG、HbA1c水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。随访结束后，三组患者平均血糖指标值与基线值比较差异无统计学意义(P>0.05)；且三组患者FPG、2hPG、HbA1c平均水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2 不同年龄段患者治疗前后血糖指标比较 参照我国年龄分段标准，≥65岁为老年，因此，本项研究中，48～64岁61例患者为中年患者，65～83岁82例患者为老年患者。治疗前，三组各年龄段患者FPG、2hPG和HbA1c水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。随访结束后，C组老年患者FPG、2hPG、HbA1c水平较基线值明显升高(P<0.05)；但是其他三组中年患者以及A组和B组的老年患者随访后FPG、2hPG和HbA1c平均水平与基线值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3、表4。

表1 三组患者一般临床资料分析(例，%)

表2 三组患者治疗前后血糖指标比较(mmol/L)

2.3 三组患者治疗前后血脂指标比较 治疗前，三组患者TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。随访结束后，三组患者TC、TG、LDL-C水平均降低(P<0.05)；C组患者血清TC、LDL-C水平与A组、B组比较差异有统计学意义(P<0.05)。另外，阿托伐他汀钙组HDL-C水平有轻度升高趋势，A组和B组患者治疗后血清HDL-C水平与基线值比较差异无统计学意义(P>0.05)；但是C组患者治疗后血清HDL-C水平较基线值升高(P<0.05)。见表5。

2.4 三组患者长期用药安全性分析 治疗前，三组患者肾功能或肝功能至少出现一项指标异常者比例比较差异无统计学意义(P>0.05)。随访结束后，三组患者肾功能或肝功能至少出现1项指标异常者比例均较基线值有升高趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。所有随访者均未诉有肌肉痛、恶心、腹泻等他汀相关不良反应发生，亦未诉明显多饮、多食、多尿、消瘦等糖尿病相关症状。见表6。

3 讨论

进入本世纪以来，随着我国老龄化进程的加快，加之环境因素和饮食习惯的影响，我国脑血管疾病的发病率呈逐年上升的趋势。急性脑卒中是一种由于脑血管壁病变或血流动力学异常导致的局限性或弥散性脑组织功能障碍性疾病，起病急，进展迅速，致残率和致死率较高，严重威胁患者的生命健康和生活质量[8]。

表3 中年患者(n=61)治疗前后血糖指标比较(mmol/L)

表4 老年患者(n=82)治疗前后血糖指标比较(mmol/L)

表5 三组患者治疗前后血脂指标比较(mmol/L)

阿托伐他汀钙是临床上最常用的降脂类药物，属于3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，具有强降脂、稳定易损斑块、改善血管内皮等功能[9]。近年来，关于他汀类药物与血糖代谢的关系研究一直是心脑血管疾病治疗领域探讨的重点。自从阿托伐他汀上市以来，先后有多项研究报道了关于阿托伐他汀引起糖尿病患者病情恶化的情况，从而影响了阿托伐他汀在临床上的推广[10]。2013年ACC/AHA在急性脑卒中指南中建议，他汀是目前临床上降低LDL-C的首选调脂药物，但是不再推荐LDL-C<1.80 mmol/L作为治疗目标，而是在确保患者生活质量的前提下，采用适当强度进行个体化治疗[11]。但是他汀类药物与血糖代谢之间的关系在心脑血管领域一直存有争议。Lotta等[12]荟萃分析显示，非糖尿病人群接受他汀类药物治疗4年后，糖尿病的发病率为4.69%。但是WOSCOPS研究[13]认为，他汀类药物可降低高血脂患者发生2型糖尿病的风险。临床上大多数的研究只是着眼于心血管疾病或者高血脂症患者，对于脑血管疾病的研究尚少。

表6 三组患者治疗前后肾功能和肝功能指标异常者比较(例，%)

有研究者认为，脑卒中患者常存在血糖代谢异常情况[14]，且糖尿病的发病率远远高于健康人群[15]。也有研究证实，血糖水平偏高的缺血性脑卒中患者入院时脑梗死面积普遍大于血糖值正常的患者，并且与患者不良预后密切相关[16]。因此，控制血糖水平对于脑卒中患者的治疗和预后十分关键。但是由于近年来不断有研究提出他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，所以，如何合理选择他汀类药物以及治疗方案对于脑卒中患者具有重要的临床意义。目前，我国临床上普遍采用的阿托伐他汀钙药物剂量为ACC/AHA 指南中列出的中等剂量强度，即10～80 mg[17]，本研究主要探讨中等剂量强度的阿托伐他汀钙用于脑卒中患者的长期治疗时对血糖代谢的影响。结果显示，随着用药时间的延长，阿托伐他汀钙对患者的降脂作用日益明显，并且对于各组脑卒中患者总体而言，血糖值和HbA1c水平与基线值比较并未出现明显的变化，但是用药时间超过12个月的老年患者则逐渐出现血糖升高的趋势，其FPG、2hPG、HbA1c水平高于基线值以及服药12个月以下的患者。Golomb等[18]研究认为，服用他汀类药物的老年患者血糖普遍较高，且疲劳度较低，推测他汀类药物引起老年患者血糖水平升高可能是一种生理性适应反应，与各器官代谢机能降低有关，而且老年人群脉冲式胰岛素分泌能力减弱，对肝糖原的清除能力低于年轻人群。既往研究证实，年龄升高是糖耐量降低及糖尿病发生的独立危险因素。因此，老年人群在长期采用阿托伐他汀钙治疗时更需要注意药物不良反应的监测。

综上所述，阿托伐他汀钙在治疗脑卒中患者方面具有明显的降脂优势，且长期用药并未发现对患者肝功能和肾功能的不良影响，但是对于≥65岁的老年脑卒中患者，应密切监测血糖水平和糖化血红蛋白值，以免引起血糖代谢紊乱。本项研究的不足之处在于随访时间较短，并未严格排除应激性因素的影响，以上缺陷有待于今后进一步探讨。