免疫组化指标在宫颈微偏腺癌诊断中的应用

杜秋越 刘易欣 陈凌

摘 要：宫颈微偏腺癌（MDA）是一种原发于宫颈的特殊类型腺癌，发病率较低。虽然肿瘤细胞分化很好，但是该种肿瘤患者预后极差。由于缺乏恶性细胞学特征，细胞学检查（TCT）几乎无法做出诊断；且由于活检组织标本较小、腺体形态及结构均类似于正常宫颈腺体，活检病理检查也极易漏诊。近年来多项免疫组化指标的联合应用有助于对MDA做出正确的病理诊断，本文对这些免疫组化指标在宫颈微偏腺癌中的应用进行了归纳总结。

关键词：宫颈；微偏腺癌；免疫组化；HIK1083

中图分类号：R737.33 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.017

文章编号：1006-1959（2018）09-0053-03

Abstract：Minimal deviationadenocarcinoma of cervixis（MDA）a type of adenocarcinoma of primary origin in the cervix with a low incidence.Although tumor cells differentiate well，the prognosis of this tumor patient is extremely poor.Due to the lack of malignant cytological features，cytology tests（TCT）can hardly make a diagnosis；and because biopsy tissue specimens are small，glandular morphology and structure are similar to normal cervical glands，biopsy pathological examination is also easily missed.In recent years， the combined use of multiple immunohistochemical markers has contributed to the correct pathological diagnosis of MDA.The application of these immunohistochemical markers in cervical minimal deviation adenocarcinoma is summarized in this paper.

Key words：Cervixis；Minimal deviationadenocarcinoma；Immunohistochemistry； HIK1083

宫颈微偏腺癌（minimal deviationadenocarcinoma of cervix，MDA），也称为宫颈恶性腺瘤（adenoma malignum，AM），其发病率低，临床上极为少见，肿瘤细胞分化非常好，缺乏恶性细胞学特征，细胞学（TCT）检查中几乎无法做出诊断。而在宫颈活检时，由于活检组织小，且大部分区域肿瘤分化极好，难以与正常宫颈腺体区别，因此活检HE切片也很难做出正确的诊断。虽然MDA的肿瘤细胞分化很高，但是该种肿瘤患者预后极差。如能找到有利于鉴别诊断的免疫组织化学标记物，则能够提高MDA的早期诊断率，从而指导早期治疗。本文重点讨论一下近年来免疫组化指标在MDA诊断中的应用。

1 HIK1083

HIK1083是一种针对胃幽门黏液腺细胞分泌的黏液成分的单克隆抗体，近年来受到较多关注。研究显示[1，2]，90%以上宫颈MDA表达HIK1083，但是在MDA中一些分化较差的腺体通常不表达，普通型宫颈腺癌仅少部分呈微弱表达，正常宫颈腺体则不表达HIK1083。另有文章对269例MDA进行Meta分析，HIK1083阳性率达到92.31%[3]。由此可见，HIK1083阳性的组织应高度可疑MDA，但由于分化稍差的腺体可以不表达HIK1083，所以即使HIK1083阴性亦不能排除MDA可能。值得注意的是，小叶状宫颈内膜腺体增生也可表达HIK1083，提示这种小叶增生可能具有胃上皮化生，并且可能与之关系密切[4]。

2 P53

P53是一種抑癌基因，与细胞生长控制、细胞周期和凋亡相关。广泛表达于大部分的肿瘤，如肺癌、结肠癌和乳腺癌等肿瘤中。免疫组化所检测的过度表达的P53与其突变有关。P53在MDA中有较高的阳性表达率。有文章统计了201例宫颈微偏腺癌免疫组化结果，P53阳性率为84.4%[5]。栾贺[6]对223例宫颈微偏腺癌进行Meta分析，结果显示P53的阳性率为75%。其他研究亦证实P53在MDA中有较高表达率[7，8]，而在正常宫颈腺体细胞P53染色阴性[9]。又有学者进一步研究发现[10]，P53在MDA中的阳性表达率与组织分化有一定关系，在MDA中，P53染色阳性的细胞往往分化较好，分化越差的细胞P53阳性率越低。

3 P16

P16是细胞周期调控的相关蛋白，能够通过抑制Rb的磷酸化，使细胞周期停滞在G1期，发挥抑癌基因的作用，也可根据P16的表达程度来评估病变的严重程度[11，12]。P16在许多恶性肿瘤中表达减少甚至缺失[13]，但是在宫颈鳞癌、宫颈腺癌进行免疫组织化学染色时发现P16过度表达。尤其是伴有HPV感染的宫颈癌中，其表达水平增高。有多项研究证明[14，15]，MDA与HPV感染无关，故P16的阳性表达率明显低于其他类型的宫颈癌。刘彬等对不同种类子宫颈腺癌进行染色，发现微偏腺癌的P16阳性率最低[16]，由此可推测MDA病因及发病机制不同于常见的宫颈管腺癌。

4 Ki67

Ki67是细胞增生标记物的相关抗原，也是一个衡量肿瘤增生的很好指标。Ki67蛋白表达于所有活跃的细胞周期，并随着细胞周期而改变。其低表达于细胞周期的G1期及S期早期，在S期及G2期表达急剧上升，在M期表达达峰值，随后迅速下降。Ki67抗原半衰期约为1 h，细胞脱离增殖周期后急剧降解。这些特点意味着Ki67是比较理想的细胞增殖标记物。近年来的一些研究结果显示[17]，Ki67在正常宫颈腺上皮、宫颈原位腺癌、普通宫颈腺癌及微偏腺癌中，阳性表达率逐渐上升，即Ki67在MDA中有较高的阳性表达率。另有结果亦显示[18]，Ki67在微偏腺癌的阳性率高于普通宫颈腺癌及正常的宫颈腺上皮。但是我们在实际工作中发现MDA的Ki67阳性表达率通常都较低，与以上研究不符。

5黏蛋白

黏蛋白（mucin，MUC）黏蛋白是一类由特殊的上皮细胞-杯状细胞分泌的，广泛覆盖在管状器官如气管、支气管、胃肠道、生殖道等多种上皮细胞表面和肝脏、胰腺、胆囊、肾、唾液腺和泪腺上皮细胞表面黏液中的高分子量糖蛋白[19]。近年来研究发现[20]，一旦这些上皮细胞出现异常，尤其是发生癌变时，MUC 将出现表达异常，其结构和功能将发生改变，进而可能与其癌变发生及癌变程度相关。

MUC6主要表达于胃体、胃窦的基底部腺细胞。亦有研究[18]证实了MUC6可能与MDA的发生发展及恶性程度相关。但是也有一些不同的观点[21]，MUC6在宫颈良、恶性病变中的阳性表达率和表达模式无显著改变，MUC6不能单独作为区分宫颈良、恶性病变的分子标志物。

MUC2是主要由消化道黏膜上皮杯状细胞分泌的黏蛋白的主要成分之一。现有的研究均证实[16，21]，MUC2的阳性表达率在正常宫颈腺上皮、宫颈原位腺癌与普通型宫颈腺癌和宫颈微偏腺癌中呈上升趋势，即在MDA中，MUC2有较高的阳性表达率。

6癌胚抗原

癌胚抗原（CEA）属于非特异性肿瘤相关抗原，在临床多作为广谱性肿瘤标记物应用。有多项研究证实[22，23]，在MDA中，CEA都有较高的阳性率，而宫颈正常腺体或良性增生腺上皮均阴性或微弱反应。因此，CEA可作为鉴别正常宫颈腺体和MDA的指标之一。但是由于CEA的特异性差，其在宫颈原位腺癌和其他腺癌中都可表达[24]，因此CEA阳性不能排除其他腺癌的可能性。

7阿利新蓝-过碘酸雪夫氏黏液染色

阿利新蓝-过碘酸雪夫氏（alcian blue-periodic acid schiff，AB/PAS）黏液染色是特殊染色中常用的诊断方法。MDA腺腔内主要为中性黏液及少量酸性黏液，且酸性黏液主要成分为唾液酸黏液；AB/PAS染色有助于区别MDA与正常宫颈腺体[25]。AB/PAS染色中，MDA腺体染色发红，而正常宫颈腺体为紫色。因此，通过AB/PAS染色有助于区别MDA与正常宫颈内膜腺体。

8结论

宫颈微偏腺癌因其形态学上具有类似正常宫颈黏液腺的特征，细胞学涂片及活检都极易漏诊。对于有大量阴道排液、阴道不规则流血或接触性出血病史的患者，均不能忽略宫颈MDA的可能。免疫组化指标的联合应用对提高诊断率、早期发现、早期治疗MDA患者提供了重要参考依据。尤其当活检取材，组织过小的时候，免疫组化染色有助于明确诊断。目前为止，没有一种特异性的抗体可以明确诊断MDA，但是可联合应用免疫组化指标作出综合判断。

HIK1083对MDA的诊断作用比较明显，其在MDA中有较高的阳性表达率，正常宫颈腺体不表达，其他宫颈腺癌也仅是微弱表达。但是应注意的是，分化差的MDA腺体通常不表达，而小叶状宫颈内膜腺体增生也可表达HIK1083。CEA、P53在宫颈MDA均呈阳性或强阳性表达，而宫颈正常腺体呈阴性或微弱反应，但是这两种抗体指标缺乏特异性。一些文献中写到，Ki67在MDA中有较高的阳性表达率，这与我们实际工作中看到的Ki67阳性表达率不符，这需要我们进一步总结具体数据论证上述文献中内容的正确性。由于MDA与HPV感染无关，故P16一般不表达。MUC在MDA中有一定的阳性表达，这可能与MDA的发生机制有一定关系。AB/PAS特殊染色法对鉴别MDA与正常宫颈腺体也能起到较大的作用。由此可见，免疫组化指标的联合应用及综合判定可有助于MDA的诊断。

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收稿日期：2018-2-28；修回日期：2018-3-8

编辑/杨倩