溃疡性结肠炎中西医结合治疗研究

张君红 李洪梅 井洁 张湘莲 余明华 石榴

摘要：溃疡性结肠炎是由多种病因引起的、发病机制尚不明确的、国际公认的难治病之一，成为近年研究的热点。目前西医、中医治疗该病均取得了较大的进步，但还没得出一个公认、统一、有效的根治方案。黄连素具有抗炎、抗癌、抑菌、降脂、降糖等多种作用，为研究治疗溃疡性结肠炎开展了新局面，现就西医、中医及中西医结合治疗溃疡性结肠炎作一综述。

关键词：溃疡性结肠炎；中西医结合；黄连素

中图分类号：R574.6 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.019

文章编号：1006-1959（2018）09-0059-04

Abstract：Ulcerative colitis is one of the internationally recognized refractory diseases caused by a variety of etiologies，whose pathogenesis is not yet clear，and has become a hot topic in recent years.At present，western medicine and traditional Chinese medicine have made great progress in the treatment of the disease，but no universally accepted，unified，and effective radical treatment plan has yet been reached.Berberine has many functions，such as anti-inflammatory，anti-cancer，bacteriostasis，lipid lowering，hypoglycemic and so on.It has carried out a new situation in the study and treatment of ulcerative colitis.It is a review of the treatment of ulcerative colitis by western medicine，traditional Chinese medicine and integrated traditional Chinese and western medicine.

Key words：Ulcerative colitis；Integrated traditional Chinese and western medicine；Berberine

潰疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种病因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性病变，病变多自直肠开始，逆行向近段发展，可累及全结肠甚至末段回肠，表现为连续性、弥漫性结肠黏膜及黏膜下层的炎症[1]。主要消化道症状为持续或反复发作的腹痛、腹泻、黏液脓血样便，伴里急后重，部分患者可伴有皮肤、黏膜、关节、眼等肠外表现[2]。其具体发病机制尚不明确，考虑与遗传、环境、感染及免疫因素等[3]因素之间的交互作用相关。随着社会的不断进步，溃疡性结肠炎的发病率和患病率均呈明显的升高趋势[4]，严重危害着人类的健康，给患者带来严重的经济负担。

1西药治疗

1.1对氨基水杨酸类（5-ASA） 该类药物抑制肠黏膜前列腺素合成和炎症介质白三烯的形成，及清除氧自由基，从而减轻肠道炎症反应[5]，适用于轻、中度活动期或缓解期UC的治疗。柳氮磺胺吡啶（SASP）可导致严重不良反应，如心血管系统的心肌炎，血液系统的粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血，消化系统的肝功能衰竭，甚至脓毒血症等，而新型的5-ASA制剂，如：美沙拉嗪缓释颗粒、美沙拉嗪肠溶片、美沙拉嗪灌肠液等，患者服用后不良反应较少。但该类药物价格昂贵，没有明确的证据显示不同的5-ASA疗效上有差别[6]。对有条件或不能耐受SASP的患者可以考虑选用。

1.2肾上腺皮质激素类（GCS） 该类药物主要通过抑制T淋巴细胞的激活及细胞因子的分泌而发挥抗炎作用；适用于中、重度UC或对5-ASA治疗无效的患者。临床上常用的三种激素分别是长效的地塞米松、中效的泼尼松及短效的琥珀酸氢化可的松，其控制病情快，效果较满意，同时具有较多副作用。皮质类固醇布地奈德新型口服片剂将广泛应用于临床，为减轻激素的副作用，诱导缓解活动性UC有重要意义。新近美国FDA批准Ucerise（Budesonide）[7]缓释片，利用了MMX（Multi-MatriX）系统结肠释放技术，该药对UC患者的将带来新的福音。

1.3免疫抑制剂 该类药物通过阻断淋巴细胞增殖、活化或效应机制而发挥作用，常用药物有硫唑嘌呤（AZA）、6-硫嘌呤（6-MP），此两种药需3个月才能够完全起作用，故需与GCS合用待其起效后GCS逐渐减量停药。病例荟萃分析[8]表明：6-MP和AZA是治疗UC和CD的最有效药物，可防止复发，长期使用不良反应较少。麦考酚吗乙酯是新一代免疫抑制剂，主要用于对其他免疫抑制剂过敏、不耐受或无效者。

1.4生物制剂的使用 随着对UC的深入研究，表明促炎细胞因子（IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-a以及干扰素等）和抗炎细胞因子（IL-4、IL-10）失衡在UC发病中起到关键的作用。许多新的生物制剂：英夫利昔单抗（Infliximab，IFX），是基因重组的人鼠嵌合抗肿瘤坏死因子单克隆抗体，与受体结合抑制其生物活性，从而抑制炎症因子及阻断上调的炎症信号通路，最终通过诱导活化效应细胞凋亡达到治疗目的[9]。阿达木单抗通过与多种免疫反应细胞中的促炎因子TNF-a的结合，促进炎症细胞凋亡，从而发挥抗炎作用[10]。对于重症和顽固性UC具有良好的治疗效果。研究表明[11]，应用英夫利昔治疗难治性UC患者，总有效率达88%，得到临床症状的缓解，复查肠镜黏膜完全愈合率高，且无严重不良反应出现。但其昂贵的价格让广大经济困难患者难以接受。

1.5骨髓间充质干细胞治疗 间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一种具有多向分化潜能的细胞，能诱导分化成不同的组织或器官，为各种顽固性疾病提供了新的研究方向。结肠隐窝底部含有少量干细胞，典型的溃疡性结肠炎病理切片镜下可见大量坏死隐窝，甚至形成脓肿，而这种破坏会导致结肠黏膜干细胞的数量明显减少，使不能分化成结肠黏膜上皮细胞，进而失去修复黏膜的功能[12]。研究表明[13]，MSCs能促进UC肠黏膜屏障的重建，其作用机制是通过对损伤部位的免疫调节，或间充质干细胞分化。间充质干细胞在肠道炎症的刺激下，具有向损伤部位定向移动的特点。迁移后的MSCs可通过调控免疫细胞发挥防御、监控及清除功能，调节肠道内异常的免疫反应，重建正常的免疫系统。迁移后的MSCs还可向肠功能细胞分化，重建肠黏膜屏障，亦可直接分化为功能细胞参与肠黏膜的修复[12]。虽然干细胞移植在很大程度上都还处在初级或实验阶段，随着基础研究的逐步深入和UC病因以及发病机制的逐步阐明，会给难治性UC患者带来根治的希望。

1.6微生态制剂的治疗 溃疡性结肠炎患者存在着肠道微生态失衡，因此，调节肠道菌群失衡成为治疗该病的一个手段。目前，常用微生态制剂为益生菌。该类药物能促进有益细菌生长，抑制致病菌繁殖，调节人体肠道微生态平衡。动物肠道内优势菌群的再形成，对于维持肠道微生态区系平衡，及改善肠道健康状况极关重要，而这与服用双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌息息相关[14]。微生态制剂还能调节模式识别受体的表达并激活相关信号通路，肠上皮细胞通过Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）和NOD样受体（NOD like receptors，NLRs）等模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）识别益生菌及代谢产物的病原相关分子模式[15]、调节核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）、丝裂原激活蛋白激酶、过氧化物酶增殖激活受体γ等信号通路，从而促进或者抵御炎症[16]调节细胞因子的表达及分泌、增强肠黏膜屏障功能。

2中医及中西医结合治疗

中医认为，溃疡性结肠炎多因外感风邪、饮食不洁、情志内伤等所致[17]；可从中医角度分析及治疗该病，并获得了不错的疗效。谭朝晖等[18]给予溃疡性结肠炎患者白头翁汤内服及联合灌肠，经治疗后患者临床缓解率可达74.2%，其缓解率高于美沙拉嗪组，说明白头翁汤对治疗UC效果好。贺海辉等[19]采用以黄连、黄芩等为主的清肠化湿法治疗活动期UC患者，改善患者的症状并且安全、有效。由此可见，中医药在UC的治疗中是安全有效的，且不良反应少。SASP仍是国内治疗本病的首选药物，长期使用对白细胞及肝肾功不良反应增多，常采用中西医结合的方法提高临床疗效。曲连军[20]采用口服SASP及联合使用口服中药煎剂（主要由苦参、黄柏、白花蛇舌草、地榆、广木香、米壳和生甘草等组成），结果表明，中西医结合治疗不良反应少，疗效显著，复发率低，值得学者深入研究改治疗方法。郭威等[21]回顾分析118例溃疡性结肠炎患者采用柳氮磺胺吡啶联合中药灌肠治疗，联合应用的疗效优于单用柳氮磺胺吡啶治疗。

但就目前的治疗条件，对于治疗UC尚缺乏公认、统一、有效的西医或中医治疗方案。目前西医治疗该病具有规律性、快速性及高效性等优点，但难以根治，且部分患者治疗效果欠佳。使用中药治疗具有疗效显著、副作用小等优点，中西医结合治疗成为了研究热点。中西医结合治疗UC，需掌握中西医结合治疗的切入点[22]，熟悉UC发病特点，理清辨病与辩证关系，纵观局部与整体，得出病变本质后进行随症加减以及个体化治疗。

黄连素（又称小檗碱）是黄连的主要有效成分，已经被证实具有抗炎、抗癌、抑菌、降脂、降糖等作用，对人体八大系统，如心血管系统、血液系统、消化系统、呼吸系统、内分泌等系统起到干预作用[23]。Futake M等[24]研究发现，黄连素可抑制COX-2活性而对COX-1无影响，而COX-2是催化花生四烯酸（arhaidoincacid，AA）生成前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的關键酶，过量的PGE2可导致血管扩张，通透性增加，黏膜潮红肿胀[25]，导致炎症发生。同时，COX-2为诱导型酶，可以通过NF-kB/COX-2通路参与炎症反应，黄连素可能是通过抑制NF-kB的表达，抑制COX-2的活性，进而使生成的前列腺类似物减少，起到抑制溃疡性结肠炎活动的作用[26]。COX-2的长期持续表达有抑制抑癌基因或激活癌基因导致肿瘤发生的作用[27]。黄连素可能通过抑制UC患者COX-2的表达起到预防结肠肿瘤的作用。也有研究表明[28]，黄连素是通过抑制中性粒细胞的趋化作用，抑制白细胞呼吸爆发和氧自由基的生成，进而抑制中性粒细胞磷脂酶A2的活性，降低炎症组织中PGE2含量，进而抑制炎症反应。UC患者除表现消化道症状外，还会引起一系列肠外表现，如坏疽性脓皮病、口腔复发性溃疡、前葡萄膜炎、外周关节炎、血小板功能异常及血液高凝状态导致的血栓栓塞等。研究表明[29]，黄连素可有效抑制ADP、花生四烯酸、胶原等所致家兔血小板中TXA2的合成，而TXA2具有强烈的聚集血小板、收缩血管平滑肌作用，可导致血管痉挛和微血栓形成，黄连素可能是通过抑制血浆TXA2合成，增加血小板内cAMP含量、抑制血小板内α2受体、钙拮抗作用及抑制膜磷脂释放花生四烯酸等，进而改善血液高凝状态，从而起到治疗UC的作用。P-选择素是血小板活化的特异性标志，可诱导炎症细胞聚集到炎症部位释放炎症介质，加重炎症反应，有部分研究表明[30]，黄连素治疗结肠炎小鼠后，检测血浆P-选择素水平呈下降趋势，黄连素也可能是通过降低P-选择素水平，进而改善UC患者的血液高凝状态而起到治疗作用。

盛继光等[31]采用布地奈德混悬液联合黄连素保留灌肠治疗溃疡性结肠炎患者，疗效较好。布地奈德具有高度局部活性，可缓解肠道黏膜肿胀、狭窄等症状，减轻炎症反应，促进肠黏膜恢复，结合黄连素抑菌、抗炎、抗血小板聚集等作用，两药联合使用可发挥出最佳治疗效果。王教学等[32]研究了美沙拉嗪联合锡类散、黄连素及云南白药保留灌肠治疗64例溃疡性结肠炎患者，锡类散具有解毒、化腐、生肌的作用，云南白药具有止血、消肿等功效，四药联合使用可进一步减轻肠道黏膜充血、水肿，促进肠道黏膜损伤修复及溃疡面愈合，提高治疗效果。张晓明等[33]用蒙脱石散联合黄连素灌肠治疗33例溃疡性结肠炎患者，治疗总有效率达到93.94%，蒙脱石散及黄连素联合用药，具有解毒、止泻、生肌等疗效，能有效保护肠道黏膜。陈立东等[34]选用服用黄连素及柳氮磺胺吡啶的120例UC患者分成两组，治疗组加用加味黄芪建中汤，结果提示治疗组有效率明显高于对症组，可见中西医结合治疗UC可显提高其治愈率。吴一平等[35]采用口服SASP联合珍珠粉、黄连素混合保留灌肠治疗UC，珍珠粉有促进细胞增生，改善创面血液循环等作用，联合SASP及黄连素功效，能使制剂均匀分布在创面，减轻炎症反应，促进结肠黏膜愈合。

综上所述，仅西药或中药单药治疗UC，其疗效较中西医结合治疗该病稍差，中西医结合治疗UC在提高疗效、治疗并发症、减少复发、迅速缓解症状四大方面具有重大意义[36]。西药可快速缓解症状，中药可长久控制症状甚至治疗其根本，中医与西医相结合，可取长补短，在一定条件下甚至可酌情调整中药或西药的剂量，亦可破解其治疗局限性，及加强规范治疗，使疗效更加迅速。中西医结合治疗溃疡性结肠炎，为研究治疗重症及顽固性溃疡性结肠炎开辟了新局面、给患者带来了新希望。

目前中西医结合治疗溃疡性结肠炎正处于研究阶段，尚无公认统一的治疗方案，中西医结合治疗溃疡性结肠炎需要更多的循证医学证据及基础研究的支持，不断完善UC发病中的级联反应研究，寻找新的治疗靶点以及阻断级联反应中上级炎症反应成为广大学者的研究方向。

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收稿日期：2018-3-6；修回日期：2018-3-20

编辑/杨倩