肺表面活性物质在重症新生儿呼吸窘迫综合征中的应用

郭杨杨 余加林

摘 要：肺表面活性物质作为新生儿呼吸窘迫综合征的针对病因的特效医治措施，已成为其标准治疗手段之一，有效降低了新生儿呼吸窘迫综合征的并发症发生率及死亡率，但重症新生儿呼吸窘迫综合征仍是引起新生儿残疾和死亡最常见的疾病，因而应重视新生儿呼吸窘迫综合征严重度的评价，并制订出适用于重症新生儿呼吸窘迫综合征的治疗方案。

关键词：重症；新生儿呼吸窘迫综合征；肺表面活性物质

中图分类号：R722.1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.014

文章编号：1006-1959（2018）09-0042-04

Abstract：Pulmonary surfactant has became one of the standard treatment methods for neonatal respiratory distress syndrome.The incidence of complications and mortality of neonatal respiratory distress syndrome were reduced effectively，but severe neonatal respiratory distress syndrome was still the most common disease causing neonatal disability and death.Therefore，attention should be paid to the evaluation of the severity of neonatal respiratory distress syndrome，and a treatment plan for severe neonatal respiratory distress syndrome should be worked out.

Key words：Severe；Neonatal respiratory distress syndrome；Pulmonary surfactant

新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是由肺表面活性物质缺乏引起的、以生后不久即表现出呼吸窘迫并呈进行性加重为主要临床特点的综合征，病理上，其特征为肺泡壁至终末细支气管上附有嗜伊红透明膜及肺不张，因此又称为肺透明膜病（hyaline membrane disease，HMD）。NRDS具有胎龄越小、出生体重越轻，发病率越高的特点，是导致新生儿呼吸衰竭最常见的疾病之一，如不予治疗，可出现进行性的低氧血症及呼吸衰竭，最终死亡。NRDS的严重程度影响着治疗策略的制订，治疗策略影响着肺表面活性物质的疗效，因此详细了解肺泡表面活性物质在重症NRDS中的应用，将为确定最佳制剂、给药最适剂量、最佳时机及给药次数等提供新的理论依据。现主要对肺泡表面活性物质在重症新生儿呼吸窘迫综合征中的应用的研究进展予以综述。

1 肺泡表面活性物质

1.1肺泡表面活性物质简介 肺泡表面活性物质（PS）是一种由肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌的磷脂蛋白复合物，它分布于肺泡液体分子层表面，主要由二棕榈酰卵磷脂（DPPC）和表面活性物质结合蛋白（SP）构成，SP又分为SP-A、SP-B、SP-C、SP-D等，其中卵磷脂是起表面活性作用的重要物質，SP-B和SP-C参与表面活性物质吸附及张力的调节，SP-A和SP-D主要参与气道免疫防御作用，因此肺泡表面活性物质不仅具有维持肺顺应性、防止肺泡萎陷、防止肺水肿及稳定大小肺泡内的压力等生理功能，还具有先天性免疫功能，对于控制炎症和预防肺部感染也有帮助[1，2]。50年代末期，Avery和Mead首次提出早产儿肺发育不成熟导致肺表面活性物质缺乏是NRDS的病因，且肺表面活性物质质与量的任一改变均可引起NRDS。因此人们开始运用动物模型观察应用外源性肺表面活性物质对肺顺应性的改善情况，动物试验的成功为肺表面活性物质应用于临床治疗提供了依据。1980年Fujiwara首次报告用人工合成的卵磷脂和磷脂甘油加入牛肺浸液提取物治疗10例早产儿重症NRDS，其中8例存活，2例死于动脉导管未闭。1985年Kwong用随机双盲法观察早产儿27例，在生后第一次呼吸之前，用牛肺盐水灌洗液中提取的牛肺表面活性物质喷入气管，得出结论：在出生时第一次呼吸前，气管内滴入牛肺表面活性物质能有效预防早产儿的NRDS，并且可以减少吸入气体氧浓度和呼吸支持。1990年，美国食品及药物管理局正式批准使用PS治疗NRDS。自此至今，肺表面活性物质被广泛应用于新生儿呼吸窘迫综合征的预防及治疗中，成为NRDS患儿和存在NRDS风险新生儿的标准治疗手段。

1.2肺泡表面活性物质的预防性治疗 早产儿的肺发育不成熟，肺泡Ⅱ型上皮细胞合成和分泌不足或缺乏，是发生NRDS的主要病因，因此对于NRDS高危的患儿预防性应用PS能有效降低NRDS的发病率。2010年欧洲NRDS防治指南推荐胎龄<26周的早产儿均应在生后15 min内预防性应用表面活性剂，对接受气管插管的NRDS早产儿也应考虑预防性应用表面活性剂[3]。2013年美国呼吸治疗学会的PS预防性应用指针为：①易继发于PS缺乏的NRDS高危早产儿（如胎龄<32周或体重<1300 g）；②实验室数据证实PS缺乏的新生儿，如L/S<2：1，泡沫试验提示肺未成熟，或者磷脂酰甘油缺乏[4]。目前临床PS预防性应用为对胎龄<30～32周的胎儿，争取生后30分钟内常规应用PS，若条件不允许也应争取生后24 h内应用[5]。另外，国外从1995年开始探讨应用羊膜腔内注射PS或同时给孕母注射从而诱发胎儿呼吸运动的方式给药，显示比出生后气管内给药更有效地预防新生儿呼吸窘迫综合征。王英兰等[6]研究表明出生前PS羊膜腔给药能有效预防NRDS，且与生后气管内给药相比，能避免新生儿侵入性操作，风险较小，并发现PS羊膜腔注射后1h是娩出胎儿的最佳时间。Nutan等[7]研究也显示产前2～8 h内在超声引导下羊膜腔内注射PS能降低重症NRDS的发生率（P=0.018）及减少生后PS气管内给药（P=0.02）。但近期也有研究表明，随着普遍采用产前激素和生后常规使用CPAP，预防给PS，与最初CPAP早期呼吸支持而后予以PS治疗的方式相比较并无明显优势，预防用药降低死亡率和肺气漏综合征仅见于未常规使用CPAP的患儿，故2013年欧洲指南不再强调预防性治疗，而是指出早期抢救性应用肺表面活性物质是新生儿呼吸窘迫综合征的标准治疗[8]。

1.3 肺泡表面活性物质的替代疗法（surfactant replacement therapy，SRT） PS的缺乏导致肺泡萎陷，引起肺泡通气不足、气体弥散面积减少及气体交换障碍和通气血流比值失调而造成呼吸衰竭，因此PS替代疗法是NRDS针对病因的最根本的特效治疗方法，其对于NRDS患儿及NRDS高危新生儿的短期及长期疗效已通过多中心、随机、对照试验的广泛评估，PS替代疗法明显降低了NRDS的病死率及气胸的发生率，同时能改善肺顺应性和通换气功能，降低呼吸机参数[5，9]，重要的是，存活的患儿随后发生神经系统损害的风险较低[10]，很大程度上改善了NRDS的预后，有数据显示，应用PS替代疗法后，NRDS的病死率降低40%～60%，肺气漏减少50%。

2 重症NRDS的诊断标准

Vermont oxford新生儿协作网对NRDS的定义为：新生儿在吸入空气条件下，PaO2<6.6 kPa（<50mmHg）、中心性紫绀或需要给氧才能维持PaO2>6.6 kPa（50 mmHg），并有典型的胸部X线表现[3]。《实用新生儿学》的 NRDS诊断标准：①患儿生后6～12h出现进行性呼吸困难的表现；②双肺呼吸音减弱；③X线早期两肺普遍性透亮度减低，支气管有充气征，毛玻璃样改变，甚至呈“白肺”改变。NRDS根据X线表现的严重度不同分为4期：Ⅰ期为全肺散在颗粒状网状阴影，心影清晰，支气管充气征不明显；Ⅱ期为全肺有较大密集颗粒阴影，肺透亮度普遍降低，出现支气管充气征；Ⅲ期为肺呈磨玻璃样，心脏和横膈模糊不清或部分消失，支气管充气征明显；Ⅳ期为全肺野一致性密度增高，所谓“白肺”，而目前的研究中普遍将胸部X线证实为Ⅲ期或Ⅲ期以上的、且符合NRDS诊断标准的病例定义为重症NRDS[11]。近年来，随着许多研究报道了肺超声评分（lung ultrasound score，LUS）在NRDS的诊断中的精确数据，LUS表现出了在NRDS甚至其他肺部疾病的诊断中的巨大潜力。NRDS的肺超声表现为胸膜线的消失或破坏、A线消失、弥漫分布密集B线、肺滑动征减弱、肺实变，于红奎等[12]通过收集74例NRDS患者及30例对照组患者的临床资料，提出LUS预测临床轻、中、重度NRDS的分值分别为13.0分、22.5分、29.5分（敏感度分别为93.2%、88.6%、100%，特异度分别为71.0%、85.2%、82.4%）。国外有系统评价显示LUS诊断NRDS总灵敏度为97%（95%CI 94%～99%），特异度为91%（95%CI 86%～95%），因此LUS在NRDS的诊断中具有很高的灵敏性，同时能避免反复X线检查的电离辐射带来相关并发症的风险，但LUS取代X线检查成为NRDS的影像学参考标准还需进一步的研究[13]。另外，急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的欧美联合会定义中，除了氧合指数（oxygenation index，OI）（轻度：200 mmHg

3 PS在重症NRDS治疗中的应用

重症NRDS可能导致一系列长期并发症，包括支气管肺发育不良、气胸、肺气肿及慢性肺部疾病，并增加呼吸系统疾病发病率及死亡率，因此对于重症NRDS的预防和治疗能让新生儿长期受益。一方面，外源性PS的预防性治疗能降低重症新生儿呼吸窘迫综合征的发病率，另一方面，PS的替代治疗能有效改善肺部X片改变，给药前胸片属Ⅲ期或Ⅳ期改变，给药后显示病变改善，提示其对促进肺泡发育成熟、肺泡扩张有重要意义，降低了重症NRDS的死亡率。

3.1 给药剂量及重复给药 PS应用的剂量不同，疗效及副作用不尽相同，对于最佳剂量尚未达成一致意见。国外曾将100 mg/kg剂量作为首选剂量，但受药物半衰期及重症NRDS患儿自身消耗快等影响，小剂量应用的治疗成功率并不高。王新东[17]通过将81例重症NRDS进行研究，发现对重症NRDS使用大剂量PS治疗能有效改善患儿的PCO2水平及氧合指数OI水平，同时能缩短氧疗天数、住院天数及机械通气天数。但PS价格较昂贵，因此也并不是治疗剂量越大越好，且1994年Sobel和Carroll提出了“表面活性物质使用后耗竭”，即指不论开始的剂量如何、是一次还是分次给药，始终有一部分患儿在生后第2周出现肺功能恶化，而对复发的新生儿予以多重剂量PS治疗后病情则能得到明显的改善，有欧洲多中心试验表明重症NRDS死亡率和支气管肺发育不良（BPD）发生率由予以单一剂量的45%下降至予以多重剂量的25%，提示患有重症NRDS的新生儿可能需要多重剂量PS治疗，对于有NRDS进展临床证据的患儿应考虑重复给药。有研究发现需要重复给药的患儿存在胎龄小和出生体重较低、孕母产前较少使用皮质激素等临床特征，同时观察到晚期重复使用PS后12 h、24 h和48 h 呼吸严重程度评分（即FiO2和MAP的乘积）逐渐下降，说明重复给药使肺功能明显改善，并指出牛肺灌洗液提取物珂立苏在PS被灭活的条件下更稳定、能更明显地降低表面张力，因此在PS的晚期重复使用中被推荐采用。Christos[18]等通过回顾性分析126例胎龄在24～32周患有NRDS的早产儿，首剂给予200 mg/kg的PS剂量，对于需要重复给药的病例予100 mg/kg的PS剂量，发现在生后1 h内若RDS严重度越高，则需要重复给药的倾向越大，因此，单一剂量PS治疗失败同时也提示NRDS的严重度高。因此，对于诊断重症NRDS的患儿应考虑予以大剂量、多重剂量PS治疗。

3.2个体化选用PS治疗 多年来机械通气联合PS替代治疗是NRDS的重要治疗手段，但随着呼吸机相关肺损伤（VILI）、支气管肺发育不良（BPD）及肺气漏（pulmonary air leak，PAL）的发生率明显提高，2007年欧洲新生儿呼吸窘迫综合征防治指南中正式提出了INSurE策略治疗NRDS，即气管插管-PS-拔管使用鼻塞式气道正压通气（NCPAP）（intubation surfactant-extubation，INSurE），其目的是在有效治疗NRDS的同时最大限度降低机械通气的使用。INSurE的应用缩短了上机时间，从而在减少呼吸机相关肺损伤及呼吸机相关性肺炎（VAP）的发生的同时，还能降低慢性肺疾病的发病率，防止肺出血、肺水肿及气胸等并发症的发生。Fatemeh等[19]通过随机临床试验比较INSurE策略与常频通气（CMV）联合PS替代治疗技术治疗42例NRDS的临床效果，得出结论：INSurE策略能更好地改善NRDS患儿氧合功能，降低VAP的发生率，减少了动脉导管未闭和脑室内出血等并发症的发生，缩短了机械通气时间，且具有操作简便的优点。近年来，由于气管插管可能导致患儿喉头水肿、声带损伤及纵膈气肿等，提出了经微管气管内注入PS（less invasive surfactant administration，LISA）联合CPAP治疗，国内外均有系统评价发现LISA的应用降低了BPD的发生率及机械通气比率[20]，但同时有体外试验发现LISA的PS用量大于气管插管给药。另外，田淑娟[21]等通过观察40例中轻度组NRDS患儿及46例重度组患儿，发现中轻度及重度患儿采用CPAP+PS治疗并发症均高于采用CPAP治疗的患儿（肺炎发生率42.5%比10.87%，OR=6.06，P<0.05，肺出血发生率22.5%比8.70%，OR=3.05，P<0.05），而中轻度患儿两种治疗手段的治疗效果并无明显差异（P>0.05），重度患儿的CPAP+PS治疗效果则明显好于CPAP治疗（治愈率82.76%比41.18%，好转率10.34%比17.64%，死亡率6.90%比41.18%，P<0.05）。得出结论：对中轻度患儿早期给予CPAP治疗即可；Ⅲ期患儿若對初始CPAP有好转则给予PS治疗，并坚持CPAP，若无好转则改为机械通气+PS；Ⅳ期患儿则应及早使用机械通气上机并给予PS，甚至多次使用。总之，PS的最佳给药方式是当前急需解决的问题之一，还需要大样本、多中心研究发现行之有效而并发症少的给药方法，并应根据NRDS严重程度的不同，予以不同的治疗手段，制定个体化治疗方案，才能在得到良好治疗效果的同时，尽量避免并发症的发生[22，23]。

肺泡表面活性物质的应用至今已有三十多年的历史，在国内外均已被广泛应用于NRDS的防治中，取得了明确的疗效，但重症NRDS的致残率和死亡率仍高，而明确NRDS的严重度对于治疗方案的制定具有重要意义，因此现阶段的研究重点应在于制订重症NRDS评估量表，明确用药指征，并发现治疗重症NRDS的最佳制剂、最佳给药时间、最佳给药方式及最佳剂量，降低NRDS的严重程度，减少并发症的发生，改善预后，使疾病对患儿未来成长发育的影响降到最小，同时降低治疗成本，减轻患儿家庭的经济负担，使肺泡表面活性物质在临床中的应用得到更好的推广。

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收稿日期：2018-3-15；修回日期：2018-3-25

编辑/钱洪飞