惠州地区居民胃肠间质瘤临床病理与预后的关系

2018-08-31刘鑫斌

现代消化及介入诊疗 2018年3期

刘鑫斌陈超胡琛

胃肠道间质瘤（GIST）是一类起源于胃肠道间叶组织的常见消化道肿瘤，占胃肠道肿瘤的1%～3%，多数发生在胃及小肠，少数在结直肠，肠系膜、发生于网膜及腹腔者较为罕见[1]。病理及免疫组化c-kit、CD117、CD34表达阳性与胃肠道肌间神经丛周围的Cajal间质细胞类似。及早诊断、手术、靶向治疗等可提高GIST患者的生存率，但是目前国内外研究均为国家、省级临床病理资料，地区的研究文献较少，难以反映不同人种和不同区域GIST的流行病学及治疗情况[2]。本研究通过对惠州市7家公立医院GIST术后患者的临床资料及随访进行回顾性调查，旨在了解GIST患者的临床病理特征、预后情况，并探讨预后影响的相关因素。

资料与方法

一、临床资料

收集惠州市7家公立医院（惠州市中心人民医院、惠州市第一人民医院、惠州市第三人民医院、惠州市第六人民医院、博罗县人民医院、惠东县人民医院、龙门县人民医院）2005年10月至2010年10月期间收治的GIST患者的临床病理学资料，所有患者病理学检查均为恶性。纳入标准：①病理学诊断为GIST或基因检测符合GIST；②患者接受手术治疗；③临床病理资料及随访资料完整。排除标准：①同时患有其他恶性肿瘤；②复发性GIST；③围手术期死亡；④病理诊断不明确、病案资料不全或首次随访失访；⑤其他重要器官功能不全者。本研究共纳入病例165例，其中男106例，女59例，年龄21～85岁，平均年龄（56.31±12.78）岁，肿瘤原发部位：胃69例，小肠65例，结直肠11例，胃肠道外（腹膜、系膜）20例。初诊时伴转移的患者18例，其中单纯脾脏转移1例，肝转移9例，肝脏合并肺、胰腺、脾脏或骨等脏器转移8例。63例Fletcher分级为中高危险度的患者口服甲磺酸伊马替尼（IM）治疗，400 mg/d，根据病情用药时间为15～60周。

二、病理诊断

手术切除的标本均进行病理检查和免疫组化检查，病理检验师采用专业工具测量肿瘤的最大直径，若肿瘤形态不规则，取多个直径的平均值，免疫组化指标包括 S-100、CD117、CD34、SMA，在显微镜下观察肿瘤的核分裂像，根据肿瘤直径、核分裂像、肿瘤原发部位，依据Fletcher分级标准（见表1）评估胃肠道间质瘤的危险度[3]。

表1 Fletcher分级评估标准

三、随访方法

生存时间：患者手术治疗开始直到死亡（或末次随访时间包括中途失访的患者）；随访截止时间：2017年6月30日；随访方式：门诊复查或查询伊马替尼全球患者援助项目（GIPAP）网站、医保患者数据库和上门检查等方式对入组病例进行随访，本研究剔除因其他疾病死亡的患者。

四、统计方法

运用SPSS 22.0统计学软件处理数据。计量资料以x±s表示，组间比较行t检验；计数资料以%表示，组间比较行χ2检验或秩和检验；影响因素分析采用Cox多因素模型分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结果

一、GIST患者临床表现分析

GIST患者主要有血便、腹痛、腹胀等临床表现，其中血便 102例（61.82%），腹痛 117例（70.91%），腹胀141例（85.45%），不同肿瘤部位GIST患者临床表现差异无统计学意义（P＞0.05），见表2

表2不同肿瘤部位GIST患者临床表现比较 [n（%）]

二、GIST患者临床病理特征分析

肿瘤直径＜2 cm 11例（6.67%），2～5 cm 55例（33.33%），5.1～ 10 cm 53 例（32.12%），＞ 10 cm 46例（27.87%）。核分裂像/50HFP：≤5个 138例（83.64%），6～10个 15例（9.09%），＞10个 12例（7.27%）。 CD117阳性 155例（93.94%），CD34阳性132 例（80.00%），SMA 阳性 65例（39.39%），S-100阳性13例（7.88%）。胃肠道外间质瘤患者的肿瘤直径＞10 cm 12例，胃间质瘤的肿瘤直径最小；结直肠间质瘤Fletcher分级最高，不同肿瘤部位GIST患者肿瘤直径、Fletcher分级差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表 3、图 1、图 2。

表3不同肿瘤部位GIST患者临床病理特征比较（n）

图1病理标本在低倍镜下显示（HE×200）

图2病理标本在高倍镜下显示（HE×400）

三、GIST治疗后随访及预后影响因素分析

成功随访151例（91.52%）患者，其中复诊随访36例，电话随访98例，家访17例。随访患者6例死于其他疾病，4例死于其他事件（自杀、车祸），患者的 1、3、5 年生存率分别为 89.95%、72.02% 和66.98%，平均生存时间为（23.37±1.51）月。单因素分析显示，年龄、Fletcher分级、口服IM为GIST患者生存率的影响因素。将年龄、Fletcher分级、口服IM作为可能因素进行Cox多因素模型分析，结果显示，年龄、Fletcher分级、口服IM治疗均是GIST患者生存率独立影响因素，其中年龄、Fletcher分级是危险因素，口服IM治疗是保护因素。见图3、表4、表 5。

图3 165例GIST患者累计生存率分析

表4 GIST患者生存率影响因素的单因素分析（n）

表5 GIST患者生存率影响因素Cox多因素模型分析

胃肠间质瘤（GIST）是发生在胃肠道的间叶源性肿瘤，在临床上较为常见，主要起源于间质干细胞及cajar细胞，50岁以上的人群发病率较高，且男性的发病率高于女性[4]。以往对于GIST临床病理特征和预后较多，但对区域性的GIST流行病学研究较少，因此本研究旨在探讨分析区域多中心GIST患者的临床病理特征、预后情况及相关因素。本研究参与单位医院是惠州市7家公立大型医疗机构，收集的GIST患者资料能很好地代表惠州市居民GIST的发病情况及治疗情况。既往研究表明，胃间质瘤常见的病理类型为梭形细胞，上皮细胞和混合细胞型居少，消化道的任何部位均可以发生，其中胃部作为常见占到65%左右，其次是小肠约占25%，结直肠占5%[5]。本研究显示，胃间质瘤的原发部位有胃79例，小肠65例，结直肠11例，与上述结果基本一致。

GIST临床症状不典型，可表现为血便、腹痛、腹胀等。本研究显示，血便102例（61.82%），腹痛117例（70.91%），腹胀 141例（85.45%），不同肿瘤部位GIST患者临床表现差异无统计学意义（P＞0.05），证实GIST患者的临床症状不典型，但是GIST极易转移到骨、肝、肺等脏器。

本研究显示，GIST直径2～5 cm最多，占比＞50%，原发部位多在胃、小肠，结直肠较少，不同肿瘤部位GIST患者肿瘤直径差异具有统计学意义（P＜0.05）。12例胃肠道外间质瘤患者的肿瘤直径＞10 cm，而胃间质瘤的肿瘤直径最小，但肿瘤直径的大小不是影响GIST患者生存的主要因素。

Cox多因素模型分析显示，胃间质瘤Fletcher分级是影响患者预后的独立影响因素，Fletcher分级越高，患者的生存时间越短，提示Fletcher分级可以作为评估GIST患者预后的重要指标，Cox多因素模型分析中肿瘤部位、直径不是影响GIST患者预后的影响因素，因此肿瘤部位、直径尚不能作为判断GIST患者预后的指标。Cichoz-Lach等[4]学者研究显示，间质瘤直径小于2 cm，核分裂数较高，即便是手术切除后复发和转移率均很高，不利于患者的预后。

临床上GIST的诊断需要病理形态学和免疫组化相结合。CD117是C-kit的基因产物[6-7]，在GIST患者阳性率最高，可作为诊断GIST的敏感性和特异性指标；S-100在GIST患者中阳性率最低，呈散在局灶阳性，可与神经鞘瘤中的弥漫阳性表达进行鉴别；SMA在GIST患者中阳性率为35%左右，可与平滑肌瘤中的弥漫表达进行鉴别；CD34在GIST患者中阳性率高达80%以上，在骨髓造血干细胞等组织中，是干细胞的抗原标记物[8]，提示GIST与间质干细胞有着密联系密切，因此可以辅助诊断GIST。本研究结果显示，虽然免疫组化验查CD117、CD34、SMA及 S-100的阳性率分别为 93.94%、80.00%、39.39%及7.88%，但Cox多因素模型分析显示上述阳性结果均不是GIST患者预后的影响因素，只能作为GIST的临床诊断指标。

C-kit酪氨酸激酶的活化促进GIST细胞的生长，IM能够有效抑制肿瘤酪氨酸激酶的活性，C-kit介导的信号转导受阻，杀死肿瘤细胞[9]。国内研究显示，GIST患者手术后口服IM可降低转移率和复发率[10]，Cox多因素模型分析口服IM治疗是GIST患者预后的独立影响因素，术后口服IM治疗可延长患者的生存周期。

综上所述，胃肠道间质瘤患者的临床表现为血便、腹痛、腹胀，S-100、CD117、CD34、SMA 可作为