连续性血液净化对多器官功能障碍综合征患者炎性介质、血流动力和凝血功能的影响

何联义 刘海兰 唐喜宁 黄艳玲 陈思成 雷秋莲

[文章编号] 1672-8270(2018)08-0076-05 [中图分类号] R459.5 [文献标识码] A

多器官功能障碍综合征是指患者大手术后，或受到严重感染、创伤等因素，出现两个及以上的器官、系统功能衰竭的综合征[1]。常规器官功能支持疗法、抗感染及足量氧灌注是临床上近20年来治疗多器官功能障碍综合征的主要方法，但治疗效果有限[2]。目前的研究发现，内毒素、炎症及缺血再灌注损伤导致的全身性炎症反应是导致多器官功能障碍综合征发生的重要原因[3-4]。采用连续性血液净化治疗多器官功能障碍综合征能够有效清除机体炎症介质，维持体内水电解质和内环境平衡，阻止脏器进一步损伤，降低患者病死率具有重要意义[5]。本研究回顾性对61例多器官功能障碍综合征患者采用连续性血液净化方法进行治疗，并与同期常规治疗患者进行比较，观察其对炎性介质、血流动力学指标以及血凝功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年3月至2017年3月广西医科大学第三附属医院五象医院收治的107例多器官功能障碍综合征患者，其中男性62例，女性45例；年龄31～64岁，平均年龄(53.23±8.63)岁。根据治疗方法的不同将其分为对照组(46例)和观察组(61例)。对照组中患者衰竭器官数为(2.97±1.03)个；急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)分期为(2.87±0.32)期；急性生理学及慢性健康评估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)评分为(26.51±3.57)分；衰竭器官数为(2.97±1.03)个。观察组中患者衰竭器官数为(3.05±1.08)个；AKI分期为(2.81±0.30)期；APACHEⅡ评分为(26.98±3.62)分；衰竭器官数为(3.05±1.08)个。两组年龄、性别、衰竭器官个数、AKI分期、APACHEⅡ评分等一般资料比较，差异均无统计学意义，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①符合多器官功能障碍综合症诊断标准；②年龄18～65岁；③生存期预估≥1个月；④AKI分期≥Ⅱ期；⑤符合连续性血液净化治疗指征；⑥患者和(或)家属了解参加此次研究利弊，签署知情同意书。

(2)排除标准：①合并其他严重疾病；②不具备配合研究方案工作条件；③妊娠期、哺乳期女性。

1.3 仪器设备

采用Hospal PRISMA-TM智能化床旁肾替代治疗机(意大利生产，AN.69，M.100滤器)；PC8500型picco容量监护仪(德国Pulsion)；723C型紫外分光光度计(上海新茂仪器设备有限公司)；BIOBASE2000型全自动酶免分析仪(山东博科控股集团有限公司)；Sysmex-CA6000型全自动血凝分析仪(日本希思美康公司)及相关配套试剂进行检测，试剂盒为美国RD公司；特定蛋白分析仪(美国Beckman Coulter公司)。

1.4 治疗方法

对照组给予胃肠减压，营养支持，行呼吸机辅助呼吸，补液、抗感染治疗，及时纠正酸中毒等常规治疗。观察组给予连续性血液净化治疗，采用PRISMATM型床旁肾脏替代治疗机，选用膜面积为0.9 m2的AN-69型聚丙烯腈膜滤器，选取右侧颈内静脉或股静脉进行穿刺，留置患者的双腔管，建立血管通路，血流量为150～200 ml/min，透析液流速为2500 ml/h，分子肝素进行抗凝。

1.5 观察测定指标

采用酶联免疫吸附法，测定患者血清白细胞介素(interleukin，IL)-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，并严格按照说明书操作进行。采用脉搏指示连续心输出量(pulse-indicated continuous cardiac output， PiCCO)方法进行血流动力学监测，颈内静脉置管接PiCCO温度探头和换能器测压，股动脉置入热稀释导管，记录心输出量(cardiac output，CO)、血管外肺水指数(external venous lung water index，EVLWI)和胸腔内血容量指数(intrathoracic blood volume index，ITBVI)。分别通过光学法测定凝血酶原时间(prothrombin time，PT)，玻片法测定活化部分凝血活酶时间(active partial thromboplastin time，APTT)，免疫测定法测定纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)，乳胶增强透射免疫比浊法测定D-二聚体(D-dimer，DD)。

1.6 统计学方法

数据采用SPSS 17.0统计软件处理，两组计数资料比较采用x2检验，计量资料比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组炎性指标比较

(1)两组治疗前IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平比较，差异均无统计学意义。两组治疗后IL-1β、IL-6、IL-8以及NF-α水平均明显低于治疗前水平，差异均有统计学意义[对照组(t=4.536，t=6.503，t=3.946，t=5.284；P＜0.05)；观察组(t=7.304，t=6.482，t=5.896，t=6.928；P＜0.05)]，见表1。

表1 两组治疗前后炎性指标变化比较[μg/L，(±s)]

表1 两组治疗前后炎性指标变化比较[μg/L，(±s)]

组别 例数 IL-1β IL-6 IL-8 TNF-α对照组 治疗前 46 29.62±5.26 86.63±19.65 61.95±15.22 80.63±17.21治疗后 46 15.62±3.69 61.35±13.52 41.68±9.16 52.36±9.04 t值 4.536 6.503 3.946 5.284 P值 0.006 0.000 0.016 0.000观察组 治疗前 61 28.54±5.24 85.17±18.57 63.94±16.21 79.23±16.18治疗后 61 8.36±2.96 45.16±9.21 32.88±5.19 38.69±7.25 t值 7.304 6.482 5.896 6.928 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表2 两组治疗后炎性指标变化比较[μg/L，(±s)]

表2 两组治疗后炎性指标变化比较[μg/L，(±s)]

组别 例数 IL-1β IL-6 IL-8 TNF-α对照组 46 15.62±3.69 61.35±13.52 41.68±9.16 52.36±9.04观察组 61 8.36±2.96 45.16±9.21 32.88±5.19 38.69±7.25 t值 3.426 4.351 4.127 3.472 P值 0.037 0.009 0.014 0.032

表3 两组治疗前后血流动力学指标比较(±s)

表3 两组治疗前后血流动力学指标比较(±s)

组别 例数 CO(L/min) ITBVI(ml/m2) EVLWI(ml/kg)对照组 治疗前 46 7.68±1.53 987.65±58.41 11.95±1.42治疗后 46 7.22±1.29 956.31±53.41 11.23±1.16 t值 1.238 0.894 0.572 P值 0.085 0.215 0.438观察组 治疗前 61 7.72±1.54 996.32±63.54 12.12±1.45治疗后 61 6.65±0.86 751.37±39.21 8.61±1.03 t值 4.382 3.691 3.419 P值 0.021 0.027 0.034

(2)观察组治疗后炎性指标IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平低于同期对照组，两组比较差异有统计学意义(t=3.426，t=4.351，t=4.127，t=3.472；P＜0.05)，见表2。

2.2 两组血流动力学指标比较

(1)两组治疗前CO、ITBVI及EVLWI水平比较无差异。观察组治疗后CO、ITBVI及EVLWI水平下降，与治疗前比较差异有统计学意义(t=4.382，t=3.691，t=3.419；P＜0.05)，而对照组治疗前后无差异，见表3。

(2)观察组治疗后CO、ITBVI及EVLWI水平低于同期对照组，两组比较差异有统计学意义(t=3.537，t=3.814，t=3.496；P＜0.05)，见表4。

表4 两组治疗后血流动力学指标比较(±s)

表4 两组治疗后血流动力学指标比较(±s)

组别 例数 CO(L/min) ITBVI(ml/m2)EVLWI(ml/kg)对照组 46 7.22±1.29 956.31±53.41 11.23±1.16观察组 61 6.65±0.86 751.37±39.21 8.61±1.03 t值 3.537 3.814 3.496 P值 0.028 0.024 0.031

2.3 两组凝血功能指标比较

(1)两组治疗前PT、APTT、FIB及DD水平比较，差异均无统计学意义。观察组治疗后PT和APTT明显延长，FIB和D-D水平下降，与治疗前比较差异有统计学意义(t=4.092，t=3.825，t=3.716，t=4.117；P＜0.05)，而对照组治疗前后无差异，见表5。

(2)观察组治疗后PT、APTT、FIB及DD水平与同期对照组比较，差异有统计学意义(t=3.736，t=3.538，t=3.474，t=4.403；P＜0.05)，见表6。

3 讨论

20世纪70年代主要因感染首次提出器官衰竭的概念，到90年代全身炎性反应综合征概念的提出，临床对多器官功能障碍综合征的认识不断深入[6]。正常的炎症反应是自限性过程，当发生持续性炎症反应时，由于毒性介质毒力较强，浓度较大，机体处于长期的超敏反应状态，进一步产生大量的炎症递质和细胞因子，导致机体免疫功能失控，作用于患者的局部和全身，对多个器官造成危害[7]。目前的研究认为，感染性休克、全身性感染等全身炎性反应与多器官功能障碍综合征的发生存在一定关系，前者是后者的基础，后者则是前者发展的结果[8]。IL-1β是一种炎症因子，可促进粘附分子的表达，活化内皮细胞，在器官损伤后迅速升高，进一步促进机体细胞释放，加重损伤[9]。IL-6是淋巴细胞与多种非淋巴细胞产生的一种细胞因子，在正常细胞中亦存在，但浓度极低，当发生感染炎症时水平升高[10]。IL-6发生变化的时间比TNF-α要迟，但其半衰期时间较长，并且作为主要致炎性细胞因子能够导致其他重要抗炎性递质和细胞因子抑制剂的表达失控[11]。曾杰等[12]探讨IL-6对严重多发伤患者发生多器官功能障碍综合征的预测价值发现，发生多器官功能障碍综合征患者的IL-6水平升高，诊断多器官功能障碍综合征的受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积为0.841，95%置信区间(95%CI)为0.724～0.923，IL-6水平＞24.3 μg/L的严重多发伤患者多器官功能障碍综合征发生率为57.1%，是严重多发伤患者发生多器官功能障碍综合征的影响因素。IL-8又称嗜中性粒细胞因子，对嗜中性粒细胞有趋化和激活作用，常被用来作为炎症疾病的诊断、鉴别诊断和预后判断[13]。TNF-α可由单核巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等炎性细胞激活释放，是一种多功能的炎性因子[14]。吕艺等[15]分析小鼠多器官功能障碍综合征病程发展中血清多种细胞因子含量的变化规律发现，伤后6～12 h，TNF-α和IL-1含量增加，病程晚期即伤后10 d，致炎和抗炎因子含量均在较高水平。布合力其·麦麦提等[16]发现，连续性血液净化治疗开始后血清IL-6和IL-10明显下降，6 h、12 h时间点明显低于常规内科治疗，提示连续性血液净化能有效降低血清细胞因子IL-6和IL-10水平，改善多器官功能障碍综合征患者免疫功能。董立科[5]探讨在常规治疗基础上加用连续性血液净化对ICU中多器官功能障碍综合征患者的疗效及预后，观察组TNF-α、IL-6、APACEH Ⅱ指标明显优于常规治疗组；观察组衰竭器官数、好转出ICU率、ICU内病死率均明显优于常规治疗组，差异均具有统计学意义。本研究采用酶联免疫吸附法对患者血清IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平进行检测，其结果显示，两组治疗后IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平均明显低于治疗前水平；但观察组治疗后IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平低于同期对照组，表明连续性血液净化可以达到清除炎性介质，降低机体炎性反应的目的。

表5 两组治疗前后凝血功能指标比较(±s)

表5 两组治疗前后凝血功能指标比较(±s)

组别 例数 PT(s) APTT(s) FIB(g/L) DD(μg/L)对照组 治疗前 46 12.06±2.35 59.86±4.12 3.82±0.62 6.87±1.16治疗后 46 13.21±3.01 61.18±4.61 3.71±0.56 6.17±1.02 t值 1.283 1.573 0.983 1.217 P值 0.089 0.796 0.126 0.093观察组 治疗前 61 12.43±2.39 58.78±4.27 3.87±0.59 6.81±1.12治疗后 61 16.89±3.54 67.68±5.19 2.26±0.35 4.51±0.87 t值 4.092 3.825 3.716 4.117 P值 0.025 0.031 0.034 0.023

表6 两组治疗后凝血功能指标比较(±s)

表6 两组治疗后凝血功能指标比较(±s)

组别 例数 PT(s) APTT(s) FIB(g/L) DD(μg/L)对照组 46 13.21±3.01 61.18±4.61 3.71±0.56 6.17±1.02观察组 61 16.89±3.54 67.68±5.19 2.26±0.35 4.51±0.87 t值 3.736 3.538 3.474 4.403 P值 0.033 0.037 0.039 0.025

随着临床研究的不断深入，多器官功能障碍综合征患者机体免疫系统的变化，释放进入体液的细胞因子会影响血管的张力和渗透性，从而使患者的循环系统发生一定的障碍[17]。包玉华等[18]研究发现，对照组治疗前后各指标均无明显改善，连续性血液净化组治疗24 h后，患者CO明显下降，EVLWI减少，ITBVI趋向稳定，心率和平均动脉压改善，APACHEⅡ评分及多器官功能障碍综合征评分下降，脓毒症合并多器官功能障碍综合征患者行连续性血液净化治疗可明显改善患者的血流动力学，更有利于组织器官灌注恢复。本研究结果显示，观察组治疗后CO、ITBVI及EVLWI水平下降，而对照组无明显变化。观察组治疗后CO、ITBVI及EVLWI水平低于同期对照组，两组比较差异有统计学意义。

Rae等[19]报道，炎症和凝血激活交叉激活，产生高凝状态，致使器官产生微血管内栓塞，可能是多器官功能障碍综合征发生的真正原因。多器官功能障碍综合征患者存在的全身炎性反应会消耗大量血小板和凝血因子，可导致弥散性血管内凝血的发生，已有证据证明弥散性血管内凝血与多器官功能不全的发生有直接的关系[20]。马海鹰等[21]探讨连续性血液净化对多器官功能障碍综合征患者凝血功能的影响发现，APTT及APTT-INR在治疗结束时达到较为理想的控制目标，APTT值(66.6±9.8)s，APTT-INR为正常对照值的(1.7±0.18)倍；DD、CRP在治疗48 h后较治疗前降低，治疗结束时较治疗48 h进一步下降。本研究结果显示，观察组治疗后PT和APTT明显延长，FIB和DD水平下降，与治疗前比较差异有统计学意义，而对照组无明显变化。观察组治疗后PT、APTT、FIB以及DD水平与同期对照组比较，差异有统计学意义[22]。

连续性血液净化对多器官功能障碍综合征患者进行治疗，能够有效降低机体炎性反应，改善血流动力和凝血功能。