数字化X射线摄影技术与彩色多普勒超*声检查对乳腺癌诊断价值的Meta分析

林启明 汪建华 罗碧丽

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，其发病率逐年升高。乳腺癌的病死率高达40%左右，严重危害我国女性的生命健康。随着医疗水平的不断发展，目前手术技术、靶向治疗技术有了较大的突破，极大的提高了乳腺癌患者的生存率[1-3]。及时准确的诊断是开展治疗的基础，可以显著的提高乳腺癌患者的生存时间。目前，影像技术是乳腺癌诊断的一个重要技术，可以为治疗方案的制定以及愈后的随访提供重要的信息。对于乳腺癌的早期诊断，最主要的两种影像技术是数字化X射线摄影技术(digital radiography，DR)和彩色多普勒超声检查。目前认为，DR具有动态范围广、图像清晰及重现性好的特点，非常适合乳腺癌的早期诊断；与此同时，彩色多普勒超声检查在乳腺癌早期诊断中的应用也越来越广泛[4]。关于两种影像技术的比较有很多文献[5-9]报道，但是对于两种技术的优劣尚未达成共识。为此，本研究对2013年1月至2017年12月间的关于DR与彩色多普勒超声检查对乳腺癌诊断的相关文献进行系统的回顾，采用Meta分析的方法对这些研究进行整合，定量评价两种技术在乳腺癌临床诊断上的价值。

1 资料与方法

1.1 研究资料

收集2014-2018年间计算机检索美国国家医学图书网(PubMed)、知网(CNKI)、美国国立医学图书馆(Medline)及万方数据库(WanFang)的关于DR与彩色多普勒超声检查对乳腺癌诊断的相关文献进行系统的回顾分析。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①研究类型，纳入同时使用DR与彩色多普勒超声检查两种影像技术诊断乳腺癌肿瘤恶性或良性的诊断性研究；②研究对象，疑似乳腺癌恶性肿瘤患者；③诊断方法，DR与彩色多普勒超声检查分别诊断病灶部位，并且采用术后病理检测指标作为金标准；④结局指标，两种影像技术的敏感度、特异度、受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积(area under curve，AUC)等。

(2)排除标准：①综述类文献以及会议类文献；②数据不完全的文献，主要包括真阳性例数、假阳性例数、真阴性例数和假阴性例数指标中有一个或数个缺乏；③未提供患者术后病理检查结果等；④DR与彩色多普勒超声技术检测的对象是不同患者；⑤病例-对照研究；⑥重复发表的文献和非中文、非英文的文献。

1.3 文献检索策略

计算机检索PubMed、CNKI、Medline、Wan Fang等数据库，收集同时采用DR与彩色多普勒超声技术对乳腺癌患者进行诊断的文献，检索时间为2013年1月至2017年12月。检索的关键词为数字化X射线摄影(digital radiography；digital X-ray photography)、彩色多普勒超声技术(color Doppler ultrasound)、乳腺癌诊断(breast cancer，breast tumor，diagnose，diagnosis)的中英文及其同义词。

1.4 文献筛选与资料提取

(1)文献筛选：①由两位评价员独立筛选文献，如果遇到分歧则由该两名评价员讨论决定。文献筛选的过程中，首先排除标题与主题明显无关的文献；②阅读摘要，排除摘要与主题无关的文献；③阅读全文，根据上文提到的纳入标准与排除标准，判断文献是否被纳入。

(2)资料提取：①提取纳入文献的基本信息，包括标题、作者、年限、原始文献出处等；②提取文献的基线特征与结局特征，包括真阳性样本例数、假阳性样本例数、真阴性样本例数、假阴性样本例数等；③与此同时，提取偏倚风险评价的关键要素。

1.5 纳入研究的方法学质量评价

由两位评价者根据QUADAS工具[10]独立对纳入文献的方法学质量进行评价，之后对两名评价者的意见进行交叉核对，对于矛盾的意见由两名评价者讨论确定最终的意见。对QUADAS工具的11个必须评价条目做出“是”，“否”，“不清楚”的评价。

1.6 统计学方法

采用开源的R语言平台进行统计学分析。本研究采用的程序包括Meta与meta4diag[11]。首先进行阈值效应分析，以探究两种影像技术是否存在阈值效应，若存在阈值效应，则仅合并ROC曲线；若不存在阈值效应，则进一步判断是否存在非阈值效应引起的异质性，并判断使用固定效应模型还是随机效应模型，合并敏感度和特异性等指标[6，12-13]。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出306篇文献，经过对纳入标准与排除标准的筛选之后，得到9篇文献。所有研究均满足纳入标准，合计病例数为1564例。文献筛选流程如图1所示。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征与方法学质量评价

纳入研究的基本特征见表1；纳入研究的方法学质量评价见表2。

对于表2，每一项对应的标准为：①纳入研究对象是否能代表医院接受该试验的患者情况；②金标准是否能准确区分目标疾病；③金标准和诊断试验检测的时间间隔是否足够，以避免病情明显变化；④是否所有研究对象或随机选择的研究对象均接受了金标准检查；⑤是否所有研究对象无论诊断试验结果如何，均接受了相同的金标准检测；⑥金标准试验是否独立于诊断性试验(即诊断试验不包含在金标准试验中)；⑦金标准的结果解释是否在不知晓诊断性试验结果的情况下进行的；⑧诊断试验结果解释是否在不知晓金标准试验结果的情况下进行的；⑨解释试验结果时可参考的临床信息是否与临床应用中相同；⑩是否报道了难以解释/中间试验结果；11对退出试验的病例是否进行了解释。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

(1)阈值效应：对两种影像技术分别进行阈值效应分析，得到DR的敏感度与(1-特异度)的Spearman相关系数为-0.285，P＞0.05；彩色多普勒超声技术的敏感度与(1-特异性)的Spearman相关系数为-0.503，P＞0.05；因此，本次Meta分析中，两种技术不存在阈值效应。

(2)异质性检验：8个研究均纳入异质性检验，两种影像技术在敏感度方面显示，DR敏感度I2值为0.758，Q值为28.98；彩色多普勒超声技术敏感度的I2值为0.769，Q值为30.26，两种影像技术均显示出较高的异质性。在诊断特异度方面，DR与彩色多普勒超声技术诊断特异度的I2值分别为0.335和0.001，Q值分别为10.53与5.9，两种影像技术均显示出较低的异质性。

2.4 DR合并分析结果

(1)DR对乳腺癌临床诊断的敏感度与特异性分别是0.871[95%CI为(0.789～0.925)]、0.773[95%CI为(0.676～0.847)]。在合并过程中，由于特异性不同，敏感度使用随机效应模型，特异性采用固定效应模型。

(2)彩色多普勒超声技术对乳腺癌临床诊断的敏感度与特异性分别是0.821[95%CI为(0.728～0.887)]、0.722[95%CI为(0.648～0.785)]。在合并过程中，由于特异性不同，敏感度使用随机效应模型，特异性采用固定效应模型。

2.5 ROC曲线的绘制

ROC曲线中，DR的AUC为0.914[95%CI为(0.814～0.961)]；彩色多普勒超声技术的AUC为0.830[95%CI为(0.738～0.934)]，DR的AUC大于彩色多普勒超声技术，因此DR的诊断价值优于彩色多普勒超声技术，两种ROC曲线如图2所示。

图2 两种影像技术的ROC曲线

3 讨论

乳腺癌是常见的恶性肿瘤，具有发病率高和致死率高的特点，严重危害我国女性的健康。目前，乳腺癌尚未发现有效的预防措施，但是准确及时的诊断可以显著提高乳腺癌患者的生存时间与生存时长[12]。

影像技术是乳腺癌诊断的重要手段，因其准确度高，特异性好，并且相对于术后病理检查与穿刺病理活检，具有快速高效、操作简便的特点，应用范围越来越广泛。DR和彩色多普勒超声技术是乳腺癌诊断中应用最多的两种影像技术，但是对于两者的比较目前存在争议。Whiting等[10]的研究表明，在乳腺癌的临床诊断中，超声检测的准确率高于DR，但是顾素英[15]和刘黎明等[16]的回顾性研究表明，在乳腺癌的临床诊断中，DR显著优于彩色多普勒超声技术。因此，本研究对2013年1月至2017年12月的关于DR与彩色多普勒超声技术用于乳腺癌诊断方面的文献做系统性的回顾，希望通过Meta分析对两种技术做一个整合性的比较，用定量的指标评价两种影像技术的临床诊断价值[16-18]。

Meta分析的结果表明，无论在灵敏度还是在特异性，DR均高于彩色多普勒超声技术。李燕华[19]的研究表明，DR具有成像清晰、图像质量高的优点，对于微小钙化即毛刺边缘模糊的诊断准确率比彩色多普勒超声技术分别高51.1%与31.9%，并且对于整体的微小乳腺癌诊断敏感度与特异性，DR比彩色多普勒超声技术分别高70.2%和68.1%，表明对于病灶微小的情况，DR的诊断价值高于彩色多普勒超声，因此对于乳腺癌早期，DR具有更高的价值。因为DR通过光导性将X射线转化为电信号从而产生动态和静态的图像，之后通过图像处理增加图像的对比度和亮度，从而提高DR的分辨度和清晰度，可以清晰的表现出乳腺的病变情况，因此对于乳腺癌早期的病灶微小、钙化微小等现象有较好的诊断。彩色多普勒超声技术易受人为主观因素等的干扰，对于乳腺癌的早期诊断漏诊率较高[20]。这些与本研究的Meta分析结果一致。

但是，彩色多普勒超声同样可以提供重要的信息。因为彩色多普勒超声是实时、无重叠的，对致密腺体内病变、个别部位淋巴结的敏感性较高，可以弥补DR的不足。此外，彩色多普勒超声技术具有对人体无毒无害的特点，而X射线具有辐射性，禁用于青年女性和孕妇，因此彩色多普勒超声技术是对DR的补充。有研究表明联合DR与彩色多普勒超声技术用于乳腺癌诊断时，准确率显著高于单独使用两种技术[21-22]。

然而，本研究具有一定的局限性，包括文献检索方面可能存在遗漏；会议文献未能纳入Meta分析范围等。此外，由于患者的年龄与精确分型对诊断结果有一定的影响，但是本次Meta分析未将患者年龄与精确分型的信息纳入研究范围，因此，两种影像技术在患者年龄、疾病分型上的差异需要进一步的研究。

DR在早期乳腺癌的临床诊断中，敏感度与特异性均高于彩色多普勒超声技术，但是由于DR的X射线对人体有损害，因此无法完全替代彩色多普勒超声技术。