氟伐他汀联合贝那普利对老年慢性心力衰竭患者的影响

王芙蕊，牛炳英，李博，武江涛，黄晓莉

慢性心力衰竭是多种心脏疾病的终末期表现，主要由心脏结构和/或功能异常导致心室充盈或射血能力降低所致，常见临床表现有呼吸困难、乏力、体液潴留等［1］，老年人群高发［2］。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是目前各国心力衰竭相关指南推荐的治疗心力衰竭的首选（基础）药物之一，也是循证医学证据较充分的抗心力衰竭药物，对无ACEI禁忌证的左心室射血分数（LVEF）降低的慢性心力衰竭患者建议终身服用ACEI（Ⅰ类推荐）［3-4］。贝那普利属典型ACEI，临床应用较为广泛。

对于慢性心力衰竭患者而言，他汀类药物目前被认为是有争议、正在研究或疗效尚不能肯定的药物［5］。CORONA试验和GISSI-HF试验结果显示，他汀类药物治疗慢性心力衰竭的疗效均为中性结果，因此《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》［3］不推荐他汀类药物治疗慢性心力衰竭。近年研究发现，慢性心力衰竭患者存在脂代谢异常，因此关于他汀类药物对慢性心力衰竭的治疗作用等成为当前研究热点［6］。本研究旨在探讨氟伐他汀联合贝那普利对老年慢性心力衰竭患者的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年2月—2017年1月石家庄市鹿泉人民医院收治的老年慢性心力衰竭患者156例，均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》［3］中的慢性心力衰竭诊断标准。纳入标准：（1）年龄≥65岁；（2）无贝那普利、氟伐他汀治疗史或过敏史；（3）入组前2周内未接受其他ACEI或他汀类药物治疗；（4）精神、意识正常，能理解医护人员关于各项测试的解释并配合完成各项评估。排除标准：（1）有ACEI、氯伐他丁禁忌证或过敏史者；（2）伴有血管性水肿者；（3）伴有双侧肾动脉狭窄者；（4）同时参加其他临床试验者。所有患者按照就诊顺序编号，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组78例。两组患者性别、年龄、体质量、体质指数（BMI）、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。所有患者自愿参与本研究并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治疗方法 两组患者均参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》［3］给予标准抗心力衰竭治疗，并积极去除或纠正导致心力衰竭加重的诱因，如感染、心肌梗死、心律失常、电解质紊乱和酸碱失衡、贫血、肾功能损伤、盐过量摄入、过度静脉补液等；每日检测体质量以评估尿潴留情况并指导利尿剂的应用；指导患者调整生活方式，如限钠、限水、低脂饮食、戒烟、减重等，适当予以心理干预。对照组患者在上述治疗基础上给予贝那普利（北京诺华制药有限公司生产，国药准字H20000292）治疗，初始剂量为5 mg/d，连续治疗1周，若患者无不适则将剂量增加至目标剂量（10～20 mg/d）；观察组患者在对照组基础上加用氟伐他汀钠胶囊（海正辉瑞制药有限公司生产，国药准字H20030514）治疗，初始剂量20 mg/d，晚餐时或睡前吞服，之后根据患者血脂指标酌情增加剂量至40 mg/d。两组患者均连续治疗6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 6分钟步行距离 由经过培训的经验丰富的医师记录两组患者治疗前后6分钟步行距离。

1.3.2 美国纽约心脏病协会（NYHA）分级 比较两组患者治疗前后NYHA分级，NYHA分级标准：活动不受限、日常活动不引起气促或心悸为Ⅰ级，活动轻度受限、休息时无症状、日常活动可引起明显气促或心悸为Ⅱ级，活动明显受限且休息后无缓解、轻于日常活动即可引起气促或心悸为Ⅲ级，任何体力活动均可引起气促或心悸、甚至出现休克为Ⅳ级。

1.3.3 心功能指标 分别于治疗前后采用GE医疗全身超声机“晶准E9”（LOGIQ E9 XD Clearn2.0）进行超声心动图检查，包括LVEF、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）。

1.3.4 血浆同型半胱氨酸（Hcy）、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）、瘦素（Leptin）水平 分别于治疗前后采集两组患者清晨空腹静脉血3 ml并置于抗凝管中，室温静置30 min后3 000 r/min离心5 min（离心半径3 cm），取上层清液并置于-20 ℃环境下保存待测，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆Hcy、NT-proBNP、Leptin水平，试剂盒购自南京建成生物工程研究所，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.5 不良反应 观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x ±s）表示，采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 6分钟步行距离、NYHA分级 治疗前后两组患者6分钟步行距离及NYHA分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.2 心功能指标 治疗前两组患者LVEF、LVEDD、LVESD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者LVEF高于对照组，LVEDD、LVESD短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.3 血浆Hcy、NT-proBNP、Leptin水平 治疗前两组患者血浆Hcy、NT-proBNP、Leptin水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者血浆Hcy、NT-proBNP、Leptin水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.4 不良反应 治疗期间，对照组患者不良反应发生率为9.1%，观察组为11.7%；两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=2.102，P=0.057，见表5）。

表2 两组患者治疗前后6分钟步行距离、NYHA分级比较Table 2 Comparison of 6-minute walking distance and NYHA grade between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后心功能指标比较（x±s）Table 3 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后血浆Hcy、NT-proBNP、Leptin水平比较（x±s）Table 4 Comparison of plasma levels of Hcy，NT-proBNP and Leptin between the two groups before and after treatment

表5 两组患者治疗期间不良反应发生情况〔n（%）〕Table 5 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 讨论

近年研究表明，心肌病理性重构是导致慢性心力衰竭的主要原因，并与心肌细胞凋亡、神经-内分泌系统过度激活密切相关，其中心肌细胞凋亡主要与急性心肌梗死、重症心肌炎等导致心肌细胞缺氧缺血有关［7］，神经-内分泌系统过度激活主要由肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经系统过度兴奋所致。因此，慢性心力衰竭的治疗应以抑制心肌细胞凋亡、神经-内分泌系统过度激活为主，以有效抑制心肌病理性重构，临床以药物治疗为主，其中ACEI应用较广泛。贝那普利属典型ACEI，可有效抑制RAAS，减少血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ的转化，扩张血管，降低血压，减轻患者心脏液体潴留所致心室负荷加重，稳定心率，抑制左心室肥厚，最终有效降低慢性心力衰竭患者病死率与住院率［8-9］。

近年研究发现，冠心病、高血压是慢性心力衰竭的主要危险因素［10］，而冠心病、高血压与血脂代谢异常、动脉粥样硬化等密切相关。他汀类药物可通过降脂、抗炎等机制稳定粥样硬化斑块，是临床治疗冠心病、高血压的重要药物。氟伐他汀是一种羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可通过竞争性抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶转化为3-甲基-3，5-二羟戊酸而阻断胆固醇合成途径，继而有效抑制内源性胆固醇合成、降低肝细胞内胆固醇含量、刺激低密度脂蛋白受体合成、提高低密度脂蛋白微粒摄取能力，最终降低总胆固醇。

本研究结果显示，治疗前后两组患者6分钟步行距离及NYHA分级间无差异，表明氟伐他汀联合贝那普利对老年慢性心力衰竭患者运动耐量及心力衰竭严重程度的改善作用有限；治疗后观察组患者LVEF高于对照组，LVEDD、LVESD短于对照组，表明氟伐他汀联合贝那普利可有效改善老年慢性心力衰竭患者心功能，增强患者心脏泵血功能，与既往研究结果一致［11］；治疗后观察组患者血浆Hcy、NT-proBNP、Leptin水平低于对照组，表明氟伐他汀联合贝那普利可有效降低老年慢性心力衰竭患者血浆Hcy、NT-proBNP、Leptin水平，分析其原因与氟伐他汀可有效降低肝脏合成胆固醇含量、调节血脂代谢、增强RAAS稳定性、抑制交感神经兴奋有关［12］。本研究结果还显示，两组患者治疗期间不良反应发生率间无差异，表明氟伐他汀未增加老年慢性心力衰竭患者代谢负担，安全性较高。

综上所述，氟伐他汀联合贝那普利对老年慢性心力衰竭患者运动耐量及心力衰竭严重程度的改善作用有限，但可有效改善患者心功能，降低血浆Hcy、NT-proBNP、Leptin水平，且安全性较高，值得临床推广应用；本研究为单中心研究且样本量较小，代表性有限，结果结论仍有待扩大样本量进一步研究证实。