人胰淀素对糖尿病脂代谢调控的研究进展

陈妙玲 黄静 韩靖涛 陆琪 覃高升 张晓溪

[摘要] 人胰淀素（Amylin）是一种由37个氨基酸构成的神经肽样分子，相对分子量为3.85 kD。正常情况下，与胰岛素（Insulin）共同存储于胰岛β细胞的分泌囊泡中，进食或者受葡萄糖刺激后以1：100的比例分泌。经研究发现，Amylin不仅可降低血糖及糖化血红蛋白水平，维持血糖稳态，且是一个饱胀因子，可产生饱胀感，延缓胃排空，还可加强肝细胞及血浆甘油三脂（TG）代谢，减少肝脏脂肪组织和脂质沉积及血浆甘油三脂波动。而2型糖尿病、肥胖症患者常合并有脂代谢异常尤其是血脂异常，因此，有人提出对糖尿病患者采用胰淀素替代疗法以调节脂质失衡，可作为糖尿病患者脂代谢紊乱所致并发症的预防和辅助治疗。

[关键词] 胰淀素；脂代谢；糖尿病

[中图分类号] R58 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2018）02（b）-0195-04

目前临床报道显示我国50%以上的糖尿病患者存在血脂异常，心血管疾病患病率明显增加，尤其是病程长及血糖控制不理想的患者[1]。控制血脂成为降低糖尿病发生率、减少心血管并发症的一个重要途径之一。肥胖与糖尿病相互影响相互促进，因此，体重的变化以及脂肪在身体上的分布，对于糖尿病的发生、发展及预后效果关系重大[2]。人类胰淀素（Amylin）类似物普兰林肽（Pramlintide）在临床联合胰岛素（Insulin）治疗糖尿病中，证实其一定控制血糖、调节糖化血红蛋白水平（HbA1c）及降脂作用[3]。近年来的研究发现胰淀素对脂代谢调控及体重减轻的作用主要通过以下的机理实现：①Amylin是一个饱胀因子，可通过脑-神经-体液调节等方式延缓胃排空和抑制食欲，从而减少营养物质的经肠胃摄入；②Amylin可通过干扰脂肪酸合成过程，降低肝脏甘油三酯表达[18]，并且可降低血浆中甘油三酯及低密度载脂蛋白水平；③Amylin作为体内长期能量代谢信号，通过激素反馈通路影响摄食行为从而控制血糖、体重。该研究将从Amylin的生成、对脂代谢调控的生物学作用及机制等方面综述Amylin对糖尿病发生发展中脂代谢的调控。

1 Amylin的生成

胰淀素，是胰岛淀粉样沉积（Islet amyloid）的主要成分，于1986年由Westermark等[4-5]从胰岛素瘤患者的瘤组织中分离出来，后在糖尿病患者的胰岛细胞中发现Amylin的存在，并证明由胰岛β细胞分泌。目前所知，人Amylin的基因编码区位于第12对染色体短臂12 p12.3 q14位置上，转录部位可能为胰岛β细胞，经研究，Amylin首先在胰岛β细胞内合成含89个氨基酸残基构成的前体肽（Pre-pro-amylin）。经高尔基体的激素原转化酶 PC1/3、 PC2的裂解修饰后，再由分泌小泡的羧肽酶 E（CPE）和肽氨酰胺单氧合酶（PAM）进一步修饰，形成由37个氨基酸残基构成的成熟 Amylin，令人感到惊奇的是，胰岛素基因与胰淀素基因的上游启动序列相同，且形成过程也类似，也是由前体 Pre-pro-insulin依次经过激素原转化酶1/3和2及羧化酶 E的修饰，形成成熟的胰岛素，并与 Amylin共同存储在胰岛β细胞分泌囊泡中[6]。当受到葡萄糖或其他营养物质刺激时，Amylin与Insulin一起以1：100的比例分泌。

2 Amylin对食欲的作用

目前所知，Amylin是一种神经内分泌激素，且是一个饱胀因子，主要由外周器官的胰岛β细胞合成、分泌，它的受体主要存在于胃肠道及大脑各区，包括最后区、臂旁核及横纹神经核这些部位的神经细胞，而且Amylin很容易通过血脑屏障，结合并激活大脑各区的Amylin受体，形成第二信使环磷酸鸟苷酸，通过信号转导作用，产生饱腹感[7-8]，控制进食和体重。大量的研究发现Amylin可能是通过影响中脑腹侧被盖区的愉悦系统来调节饮食，通过中脑边缘系统控制多巴胺释放，从而控制进食和体重[8-9]，但Amylin对多巴胺的调控是通过最后区和臂旁核的途径实现的，并非是直接影响中脑腹侧被盖区[10]。不仅如此，Amylin还可抑制胃饥饿素的分泌[11]及调控下丘脑神经肽Y（NPY）的的产生或分泌[12]而产生饱腹感，它还可以与其他饱食因子如CCK相互作用，延缓胃排空和抑制食欲。McQueen J等[13]研究发现Ⅰ型和2型糖尿病患者存在不同程度的胃排空加速，但长期注射Amylin后，他们胃排空速度明显延迟，而Amylin基因敲除的小鼠，其胃排空速度与对照组（正常小鼠）相比明显减慢，且体重增加[14]，这进一步证实Amylin有延缓胃排空，控制食欲的作用。同時研究显示胰淀素对胃排空的行为存在“自动防故障”机制，只有当血糖正常或高血糖时，Amylin才延缓胃排空以降低餐后血糖[15]，而当出现低血糖时，Amylin不再延迟胃排空，甚至促进胃排空[16]。这表明Amylin在糖尿对胃排空的行为受外周循环的血糖水平影响，当患者出现高血糖时，Amylin可作用于大脑中枢及胃肠道等部位的受体产生饱胀感、延缓胃排空和控制食欲来调节营养物质的摄入，从而控制脂质及脂蛋白的吸收，防止糖尿病患者脂蛋白异常血症、肥胖等并发症的发生，而对血糖正常的患者影响不大。

3 胰淀素对脂质的作用

Ye等[17]通过研究发现对大鼠注射Amylin能提高肝细胞内甘油三酯（TG）含量而注射胰淀素拮抗剂则变化结果相反，证明Amylin具有促大鼠肝脂肪分解作用。杨慧霞等体外培养制备人 L-02肝细胞脂肪变性模型，再予不同的浓度Amylin孵育24 h，结果显示，与对照组（脂肪变性人L-02肝细胞组）相比，不同浓度Amylin孵育后的肝细胞组脂肪变性程度不同程度减轻，甘油三脂定量检测显示肝细胞内TG含量下降；利用RP-PCR检测发现实验组肝细胞脂肪酸合成酶（FAS）和乙酰辅酶 A羧化酶（ACC） mRNA表达量不同程度降低。表明Amylin可降低脂肪变性人L-02肝细胞TG水平，可能与其抑制脂肪酸合成有关[18]。最近研究发现长期注射Amylin受体激动剂KBP-042，8周后小鼠体重明显下降，同时发现肝脏脂肪组织和脂质沉积减少，对胰岛素敏感性的评估显示胰岛素敏感性增加[19]，Sofie Gydesen 等[20]认为Amylin降低体重的原因可能与减少肝脏及肌肉的脂肪组织有关。此外，Amylin还可降低血浆TG水平，Isaksson B等[21]研究发现长期对大鼠皮下注射Amylin，会使其摄食行为减少，外周循环的 TG及游离脂肪酸（FFA）水平降低。 Levetan C等[22]研究发现胰淀素类似物普兰林肽可调节葡萄糖及乳糜微粒等载脂蛋白吸收入血的速度，这使得脂质代谢处于平衡状态，从而调节餐后血浆 TG的波动水平。因此推测胰淀素对肝甘油三酯的影响主要通过对脂肪合成过程的调节来实现，而对血浆甘油三酯的调控可能与Amylin延缓胃排空，控制营养物质的经肠胃摄入有关。这为临床上Amylin与Insulin联合运用控制血糖及血脂提供了强有力的依据。目前临床应用证明了胰岛素和人胰淀素Pramlintide联合疗法可以较好解决糖尿病患者血糖波动、血脂代谢异常所致并发症的难题[23]。

4 Amylin對体重的作用

Amylin作为长期能量平衡的调节信号，可调节摄食因子如DA，NPY等的释放前面已叙述。近来研究还发现Amylin与瘦素存在协同神经传导通路，能够影响中枢瘦素信号的处理，可增加消瘦大鼠的瘦素敏感性，能够逆转肥胖大鼠的瘦素抵抗性，与瘦素相互协调，互为补充，协同调节体重[24-25]。长期注射Amylin的大鼠摄食行为减少，附睾脂肪垫减少，体重下降，与对照组相比具有统计学意义[17]，有研究[26]往大鼠第三脑室注射低剂量Amylin，观察2周之后发现大鼠的摄食量、体重与对照组相比明显下降。相反的，Gebre-Medhin S等[27]制造Amylin基因缺陷的小鼠并进行表型分析，发现野生型对照组相比，实验组体重明显增加。高燕燕等[28]对单纯性肥胖患者空腹血清Amylin水平与腹部脂肪体积、体脂含量及体内总脂肪量等体成分进行相关性研究，提示空腹血清Amylin水平与腹部皮下脂肪体积、空腹血清总胆固醇水平呈负相关，与内脏脂肪体积、体内总脂肪量等其他体成分并无明显相关性。Gydesen S等认为Amylin降低体重的原因可能与减少肌肉和肝脏的脂肪组织有关[20]。腹围、腹部皮下脂肪增加是代谢综合征的重要危险因素，相对于全身性肥胖，中心型肥胖对2型糖尿病的发生、发展产生的不良影响更大，这为Amylin治疗肥胖型糖尿病患者提供了依据。大量临床研究也证明了Amylin具有降体重的作用， Hollander[29]等进行临床研究，治疗组（T2DM患者）予Insulin联合Pramlintide（120 μg，bid），予餐前皮下注射，26周后显示治疗组与对照组体重下降比为2.0：0.5（kg），差异有统计学意义。Ratner RE等[30-31]以类似的方法予Pramlintide作为Insulin的辅助治疗，52周后，治疗组（T1DM患者）HbAC1与达到目标值（<7%），体重明显下降，与对照组相比差异有统计学意义。目前认为体重的减轻可能与胰淀素对食欲的控制和减少脂肪组织有关，胰淀素对体脂的作用机制尚不明确，仍需进一步探讨。

5 展望

目前胰淀素对脂代谢的研究较少，但Amylin被认为其与瘦素具有同源性，又与胰岛共同储存分泌，大量研究表明Amylin具有明显调节脂质代谢及体重的作用，且胰淀素类似物在糖尿病患者身上的应用也证明了其明显限制血浆甘油三酯的波动及减轻体重的作用，这使得胰淀素在糖尿病的脂代谢调控中有迹可循。胰淀素与脂代谢的关系仍需深入研究，特别对糖尿病患者血脂代谢平衡的研究，可为以后糖尿病患者脂代谢并发症的临床治疗提供依据。

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（收稿日期：2017-11-25）