钌（ll）催化C-H芳基化反应研究进展

高 杰，张殊佳

（大连大学 辽宁省生物有机化学重点实验室，辽宁 大连 116622）

联芳基化合物在医药、功能材料和农用化学品领域具有广泛的应用价值。因此，简便高效的合成联芳基化合物具有重要意义。传统合成联芳基化合物的方法主要是一些偶联反应，例如：Kumada偶联反应[1]、Stille偶联反应[2-3]、Ullmann偶联反应[4-5]、Suzuki偶联反应[6]、Hiyama偶联反应[7]、Negishi偶联反应[8]、Heck反应[9]和Sonogashira偶联反应[10-13]等（图1）。

图1 传统的过渡金属催化偶联反应

以上这些传统的偶联反应虽然可以高效的合成联芳基化合物，但是这些方法也有其局限性，例如：(1)步骤繁琐。这些反应的原料需预先进行官能化，使之转化成较活泼的中间反应物，这些活泼的中间反应物包括，卤代烃化合物、有机锌试剂、有机硼试剂以及芳香硅化合物等，之后这些活泼中间反应物再在过渡金属催化的作用下进行偶联反应。(2)不符合反应原子经济性。由于反应残余的卤素、金属离子、硼基化合物或硅基化合物等会以废液的形式被除去，因此这样就造成了反应的原子经济性低的后果。(3)会造成环境污染。制备中间反应物的过程比较复杂，对环境污染严重，而且有些金属有机物难储存，化学稳定性差。由于传统方法有许多缺陷，所以探索高效简便绿色的方法来合成联芳基化合物成为了科研工作者的研究热点。

近年来，过渡金属催化的C-H键活化反应已经成为有机合成中制备联芳基化合物的有力工具。由于该反应起始原料易得，反应过程清洁绿色，并且可以高效方便的合成多种有机化合物，因此近年来过渡金属催化的碳氢键活化反应受到了广泛关注[14]。随着过渡金属催化的碳氢键活化反应的发展，探索高效廉价的过渡金属催化剂也成为当下的研究热点。因此，科学家们开发了各种各样的可用于C-H键的有效催化转化的过渡金属催化剂[15-28]，其中钌催化剂以其高效廉价的特点引起了人们的广泛关注[29-34]。本章主要对钌（Ⅱ）催化的芳基化反应的合成方法进行了概述。

1 以PPh3作为Ru(ll)配体催化的芳基化反应

与Ru(0)催化剂相对比，Ru(II)和Ru(III)配合物对空气和水常常是稳定的，因此很快被用于催化许多有机合成反应[35]，但最近才用于催化C-H键活化反应。1986年Jaouhari等报道了C-H键活化的早期实例，[RuCl2(C6H6)]2和RuCl2(norbornadiene)2催化剂在乙醇存在下催化呋喃和噻吩发生的碳碳交叉偶联反应，反应过程如图所示（图2）[36]。该反应的不足是产率较低。

图2 钌催化呋喃和噻吩的碳碳偶联反应

2001年Oi和Inoue[37]报道了2-吡啶苯的邻位芳基化反应，该反应是Ru(II)催化2-吡啶苯与芳香卤化物直接发生芳基化反应的第一个例子。在PPh3、K2CO3和NMP的存在下，使用[RuCl2(C6H6)]2催化剂催化2-吡啶基苯与PhBr（1当量）的单芳基化反应，或者催化2-吡啶基苯与PhBr（3当量）的二芳基化反应（图3）。并且这种新的芳基化反应表明2-吡啶基是一个有效的导向基团，可以用于邻位的sp2C-H键的官能化反应。

图3 钌催化2-吡啶苯的邻位芳基化反应

尽管以前用Rh(I)催化剂和Pd催化剂也可以实现直接芳基化反应[38-41]，但是与前者相比Ru(II)催化剂可以实现惰性sp2C-H的直接交叉偶联反应。研究表明其他Ru(II)催化剂前体如RuCl2(PPh3)3和[RuCl2(COD)]n/4PPh3反应活性相似。值得注意的是，芳基卤化物参与反应时对应的芳基化反应速率为PhBr＞ PhI＞ PhOTf ＞＞ PhCl。

2005年Oi等报道了含有2-恶唑啉官能团的芳烃可以与芳基卤化物发生芳基化反应。2-苯基-2-恶唑啉和溴苯在2.5 mol% [RuCl2(C6H6)]2和10 mol%PPh3存在下，使用2当量K2CO3在NMP中发生芳基化反应，反应温度为120 ℃，得到单芳基化和二芳基化产物的混合物的总收率为60%，并且比例为25:75[42]。当溴苯过量时，得到的产物只有二芳基苯基恶唑啉（图4）。相比之下，当恶唑啉环上有取代基时不利于芳基化反应的进行。这种现象是由于存在于恶唑啉环上5-或4-位的两个甲基之间的空间相互作用导致的，从而阻止了氮原子与钌配合物的配位，不利于反应的进行。当在苯环的间位存在甲基或三氟甲基基团时有利于单芳基化产物的生成。

图4 含有2-恶唑啉官能团的芳烃与芳基卤化物的芳基化反应

芳基恶唑啉与烯基卤化物在该催化体系中可以直接进行邻位烯基化反应，通常得到E / Z的混合产物。同时研究表明，在该催化体系中N-酰基咪唑还可以发生芳基化反应，以良好的产率得到芳基化产物（图5）[42]。

图5 N-酰基咪唑的芳基化反应

研究人员推测上述反应的反应机理为，首先发生环金属化，之后进行氧化加成，最后是还原性消除过程（图6）。这种反应机理与最近提出的C-H键活化的反应机理相一致[43-44]。

图6 Ru(ll)催化芳基恶唑啉的芳基化反应的反应机理

2008年Oi-Inoue报道了，2-苯基吡啶可以与噻吩基，呋喃基，噻唑基和吡啶基的溴化物发生杂芳基化反应。反应条件为在2.5 mol% [RuCl2(C6H6)]2和10 mol% PPh3存在下，加入K2CO3在NMP中发生芳基化反应，反应温度为120 ℃，反应时间为24 h。当使用1当量时，主要得到的是单芳基化产物，而当使用2.2当量的芳基卤时，以高收率获得了二芳基化产物（图7）[45]。

图7 2-苯基吡啶与溴化物的芳基化反应

2008年Oi及其团队还报道了钌（II）催化的噻唑和咪唑与溴苯在NMP中，在PPh3和K2CO3存在下可以发生苯基噻唑和苯基咪唑的邻位芳基化反应。单或二芳基化产物可通过使用1.2当量或2.5当量具有多种官能团的溴苯与苯基噻唑或苯基咪唑反应获得。该催化体系中芳基溴化物的范围广泛，带有供电子基团或吸电基团的芳基溴化物都可以进行反应。此外2-溴萘化合物也可以在该催化体系中发生反应，并且都可以以良好收率得到偶联产物（图8）[46]。

图8 苯基噻唑和苯基咪唑的邻位芳基化反应

2013年，Chatani课题组首次报道了使用钌催化的含双导向基团的芳香族酰胺的C-H芳基化（图9）[47]。在这个化学反应中，利用8-氨基喹啉导向基团实现了直接C-H与各种芳基溴化物的偶联，反应条件为在 [RuCl2(p-cymene)]2(5mol%)，PPh3(40mol%)和Na2CO3存在下在甲苯中在140 ℃下进行。该反应容许富电子、中性和反应活性低的芳烃都可以作为偶联的配体。另外，作者证明PPh3促进了C-H活化步骤。

图9 8-氨基喹啉导向的芳基化反应

2014年，API公司的Seki报道了几种用于合成血管紧张素II受体阻断剂的几种合成方法，其中Ru（II）催化芳基溴化物将5-芳基四唑类化合物直接C-H芳基化作为这些合成方法的关键步骤。坎地沙坦的合成使用[RuCl2(p-cymene)]2，PPh3，K2CO3和作为助催化剂2,4,6-三甲基苯磺酸盐（TMBSK）的组合来构建核心的联芳基基团（图10）[48]。

2015年，由于酮的路易斯碱性低，因此酮导向的的邻C-H芳基化具有一定的挑战性[49-50]。最近，Ramana小组报道了Ru（II）催化的芳基硼酸与富电子的2-芳酰基苯并呋喃的直接C-H芳基化反应（图11）。反应底物在催化量的RuCl2(PPh3)3与3.0当量的K2CO3和甲苯中以高产率得到了相应的联芳基产物。此外，当底物为芳基三氟硼酸盐时，也可以用DCE作为溶剂。

图10 5-芳基四唑类化合物的芳基化反应

图11 芳基硼酸的芳基化反应

上述钌（II）催化的芳基化反应的反应机理大致为，首先形成环金属化的钌（II）物质，然后氧化加成（杂）芳基卤化物和最后进行还原消除过程。其中PPh3配体的关键作用是有利于氧化加成步骤的进行。

2 以R2P(O)H作为Ru(ll)配体催化的芳基化反应

Ackermann报道了通过引入氧化膦R2P(O)H添加剂，使钌（II）催化的芳基化反应得到突破，这些添加剂可以以比膦配体更有效的方式活化钌（II）催化剂[51-53]。这个反应体系可以实现用活性较低但容易获得的芳基氯化物进行有效芳基化反应。

2005年Ackermann报道了，在该反应体系中各种芳基氯化物可以有效地使2-苯基吡啶发生二芳基化反应[51]（图12）。反应条件为以[RuCl2(p-cymene)]2(2.5 mol%)为催化剂，以(Ad2P(O)H) (10 mol%)为添加剂，以K2CO3为碱在NMP 中120℃下反应5小时（产率72%）或24小时（产率98%），可以得到二芳基化产物。

图12 2-苯基吡啶与芳基氯化物的芳基化反应

该催化体系还可以用于酮亚胺与芳基氯化物发生的单芳基化反应中，该反应在C-H键官能化后会水解成相应的酮（图13）。对于酮亚胺的单芳基化反应，该催化体系似乎比Oi和Inoue[54-55]提出的Ru（II）/ 2PPh3催化剂体系更有效。

图13 酮亚胺与芳基氯化物的芳基化反应

2006年Ackermann报道了，杂原子取代的仲膦氧化物（HASPO）在空气中可以稳定存在，当在反应中加入HASPO时，钌催化剂可以催化2-芳基恶唑啉与反应活性较低的芳基甲苯磺酸酯发生的直接芳基化反应。这个催化体系反应范围广泛，芳基甲苯磺酸酯有烯烃，酯，腈和酮官能团时都可以发生芳基化反应（图14）[56]。

图14 2-芳基恶唑啉与芳基甲苯磺酸酯的芳基化反应

有趣的是，通过选择亲电试剂可以选择性的控制单或双芳基化产物的生成。当使用芳基氯化物参加反应时得到的是二芳基化产物，而在芳基甲苯磺酸酯存在下发生反应时得到的是单芳基化产物（图15）[56]。

图15 2-苯基吡啶的单或双芳基化反应

3 以碳酸盐和羧酸盐作为配体的钌（ll）催化的芳基化反应

2008年，Ackermann课题组报道了，用芳基卤化物与三唑可以实现选择性的芳基化反应，这个反应是以30 mol% MesCO2H作为添加剂，以K2CO3作为碱，在2.5 mol% [RuCl2(p-cymene)]2的催化下，在甲苯中完成的。并且研究表明，这个反应体系的反应范围广泛，带有吸电子基团，供电子基团，杂环的芳香溴代物均可以与三唑化合物发生芳基化反应。此外，在该反应体系中，带有其他导向基团如恶唑啉，吡啶和吡唑等也可以与具有较低活性的芳基氯化物高效的完成芳基化反应（图16）[44]。

之前报道的使用钌（II）配合物催化的芳基化反应大多是在有机溶剂如NMP和甲苯中进行，因此，探索在环境友好的溶剂中进行芳基化反应成为了人们关注的焦点。2009年，Arockiam课题组报道了钌（II）催化剂可以在绿色溶剂碳酸二乙酯（DEC）中进行杂环芳烃的芳基化反应。在DEC中，[RuCl2(p-cymene)]2和 KOAc存在下，于120 ℃下反应9小时，2-苯基吡啶可以完全转化。相比之下，DEC作为溶剂时发生的二芳基化反应比NMP作为溶剂时的反应速度慢，但使用无毒DEC更符合绿色化学的理念。研究还发现使用KOPiv代替KOAc会获得更好的催化活性，甚至有些反应在80 ℃下就可以完成。在DEC中以[RuCl2(p-cymene)]2为催化剂，KOPiv作为添加剂，苯基吡啶与卤代芳烃和杂环卤代芳烃可以发生二芳基化反应（图17）[57]。此外，苯基吡唑，苯基恶唑啉和苯并喹啉在该反应体系中也可以发生芳基化反应。

图16 三唑等的芳基化反应

图17 苯基吡啶与卤代芳烃和杂环卤代芳烃的二芳基化反应

2011年Ackermann报道了，由强N-螯合基团（该基团易离去）取代的吲哚可以实现直接芳基化反应。2-嘧啶基吲哚与溴化物在[RuCl2(p-cymene)]2催化下，加入30 mol% AdCO2H和K2CO3，在间二甲苯中，120℃的条件下可以发生芳基化反应。并且该反应底物范围广泛。值得注意的是，该反应不能与H2O或常用的NMP一起使用（图18）[58]。。

图18 2-嘧啶基吲哚的芳基化反应

2012年Ackermann报道了，用可去除的导向基团保护的酚的邻位芳基化反应[59]。这个反应以2-苯氧基吡啶与芳基溴或芳基氯为原料，在120℃温度下，在2.5 mol% [RuCl2(p-cymene)]2，30 mol%MesCO2H和甲苯的存在下，成功获得了芳基化产物（图19）。并且，导向基团可以很容易地去除，产生芳基化的酚产物。

图19 2-苯氧基吡啶与芳基卤化物的芳基化反应

2016年，Ackermann研究小组报道了用钌催化的C-H芳基化方法简便合成缬沙坦的方法（图20）[60-61]。他们发现氨基酸配体在[RuCl2(p-cymene)]2存在下可以促进5-芳基四唑和芳基氯化物之间的偶联。各种5-芳基四唑和芳基溴化物有效地偶联并以高产率得到了相应的联芳基四唑。这种二芳基四唑骨架是合成畅销抗高血压药物的关键药效基团。

位点选择性肽修饰是生物学和药物化学中的重要工具[62]。2017年，Ackermann和他的同事报道了一种用钌（II）催化的N-(2-吡啶基)吲哚与芳基溴化物进行的C-H芳基化反应，该反应可以用来分离色氨酸基肽（图21）[63]。该反应以[RuCl2(p-cymene)]2为催化剂，在C6F5CO2H和K3PO4存在下以间二甲苯为溶剂，100 ℃下反应20小时。各种芳基溴化物有效地安装在吲哚的C2位置上，并且可以得到具有广泛官能团耐受性的目标产物。令人印象深刻的是，作者进行了一系列复杂的C-H芳基化，用于多样化的β-氨基酸，荧光标记和无外消旋的化学肽连接。另外，作者证明了这类C-H芳基化反应可以与水性介质相容，为实际应用奠定了基础。

图20 简便合成缬沙坦的方法

图21 N-(2-吡啶基)吲哚与芳基溴化物的芳基化反应

4 展望

近年来，钌催化C-H芳基化反应称为快速高效合成联芳基化合物的重要手段，该方法经济绿色，在医药、功能材料和农用化学品领域中都做出了重大贡献。今后也是科学家们研究的热点。虽然这种方法有许多优点，但是其局限性也不容忽视。未来需要解决的问题：（1）扩大底物范围；（2）开发多种导向基团导向的C-H芳基化反应；（3）探索更实用的反应条件和钌催化剂，在条件允许下降低钌催化剂的负载量等。相信未来钌催化C-H芳基化反应将会得到快速发展，在更多领域造福人类。