同型半胱氨酸水平对高血压前期患者进展为高血压的预测价值研究

侯惠丽，陈瑛，吴萍，许薇，顾海莉

高血压是严重威胁人类健康的疾病，是心脑血管疾病的主要危险因素之一，其发病率呈逐年升高的趋势［1］。为了引起人们对高血压的重视并预防高血压的发生，2003年美国高血压防治指南（JNC 7）报告中增加了高血压前期的分类［2］。高血压前期是血压值介于理想血压和高血压之间的一种病理状态，极易进展为临床高血压，且未来发生心血管事件的风险也较高［3］。因此，如何鉴别高血压前期患者并给予针对性的预防措施，是当前心血管疾病领域的热点研究问题。同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代谢过程中产生的一种含硫非必需氨基酸，其水平增高被认为与原发性高血压病的发生密切相关［4］。近年来研究也指出，Hcy与高血压前期之间存在一定联系，可作为预测高血压前期发生发展的一个良好指标［5］。然而，目前国内外尚少有研究探讨Hcy在高血压前期进展至高血压过程中的作用。本研究通过对421例社区高血压前期患者进行随访观察，旨在明确血清Hcy水平对高血压前期进展至临床高血压的预测价值，以早期启动预防措施，预防不良心血管事件的发生。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2013年6月—2014年6月于上海市嘉定区南翔镇社区卫生服务中心进行体检的高血压前期患者421为研究对象。纳入标准：（1）高血压前期的诊断符合JNC 7［2］，即收缩压120～139 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒张压80～89 mm Hg；（2）年龄30～75岁；（3）同意参加本次研究并签署知情同意书。排除标准：（1）由于各种原因口服降压药物者；（2）口服糖皮质激素、环孢素A等可能引起血压升高的药物；（3）口服叶酸、维生素B12等影响Hcy水平的药物；（4）合并引起继发性高血压的疾病，包括肾实质或肾血管性疾病、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进等；（5）合并心肌梗死、脑卒中；（6）妊娠。随访期间若出现以上6项中任何1项或有失访、迁至外地、拒绝体检等情况者亦予以排除。

1.2 研究方法

1.2.1 基线资料收集 在患者首次体检时，由本研究组成员收集并记录以下资料：（1）一般情况：年龄、性别、运动锻炼情况（规律运动锻炼定义为每周至少运动3次，每次连续进行至少30 min的有氧运动）、糖尿病病史、高脂血症史、吸烟史（定义为连续或累积吸烟6个月及以上）［6］和饮酒史（定义为每周至少饮酒1次，不论饮酒种类）［6］。（2）体格检查：采用医用身高体质量测量仪测量研究对象的身高、体质量，并计算体质指数（BMI）；采用水银式血压计测量收缩压、舒张压，测量前嘱患者休息10 min，取3次测量的平均值为最终测定值。（3）实验室检查：于体检当日抽取空腹肘静脉血5 ml，检测总胆固醇（氧化酶偶联比色法）、三酰甘油（氧化酶偶联比色法）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，氧化酶偶联比色法）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，氧化酶偶联比色法）、空腹血糖（己糖激酶法）、丙氨酸氨基转移酶（ALT，酶循环速率法）、天冬氨酸氨基转移酶（AST，酶循环速率法）、血肌酐（肌酸酐酶法），并采用酶循环速率法测定血清Hcy水平。以上所有实验室检查使用日立7600全自动生化分析仪及其配套试剂盒完成。

1.2.2 随访观察 所有患者每年于本中心进行一次常规健康体检，具体内容包括一般情况、体格检查、血压监测及实验室检查，同时了解随访期间的药物服用情况和疾病发生情况，重点关注其高血压发生情况。高血压的诊断参照《中国高血压防治指南2010》中的标准［7］，即在未使用降压药物的情况下，收缩压≥140 mm Hg和（或）舒张压≥90 mm Hg。整个随访期以首次体检时间为起点，至研究对象被诊断为原发性高血压病、死亡或最后一次来本中心进行体检的时间（2017年9月前）为终点。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（x ±s）表示，采用t检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验或趋势χ2检验；采用多因素Logistic回归分析探讨高血压前期进展至高血压的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 本研究随访时间为（2.6±0.9）年。最终纳入高血压前期患者421例，其中男246例，女175例；年龄34～76岁，平均（50.4±9.7）岁；随访时间0.8～4.2年，平均（2.6±0.9）年。在整个随访期间，共有128例（30.4%）高血压前期患者进展至临床高血压。根据随访期间高血压前期患者是否进展为高血压，将所有患者分为高血压组（n=128）和非高血压组（n=293）。两组患者年龄、性别、规律运动锻炼比例、BMI、收缩压、舒张压、空腹血糖、Hcy水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组糖尿病病史、高脂血症史、吸烟、饮酒、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、血肌酐水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 Hcy水平与高血压发生率的关系 采用四分位法，根据421例高血压前期患者的Hcy水平将患者分为4组，分别为Q1组（n=105）：Hcy＜11.2 μmol/L，Q2组（n=105）：Hcy水平为11.2～13.7 μmol/L，Q3组（n=105）：Hcy水 平 为 13.8～16.4 μmol/L，Q4组（n=106）：Hcy＞16.4 μmol/L。结果显示，4组高血压发生率分别为16.2%（17/105）、23.8%（25/105）、33.3%（35/105）、48.1%（51/106）。4组高血压发生率随着Hcy水平的增高而升高，差异有统计学意义（χ2趋势=28.320，P＜0.001）。

2.3 高血压前期进展至高血压的影响因素的多因素Logistic回归分析 以是否进展为高血压为因变量（赋值：否=0，是=1），以单因素分析中差异有统计学意义的变量（年龄、性别、规律运动锻炼、BMI、收缩压、舒张压、空腹血糖、Hcy水平）以及吸烟为自变量，采用前进法进行多因素Logistic回归分析（α入=0.05，α出=0.10）。结果显示，年龄、是否规律运动锻炼、BMI、收缩压、Hcy水平是高血压前期患者进展至高血压的影响因素（P＜0.05，见表2）。

3 讨论

高血压前期是正常血压向高血压进展的一个特殊阶段，其在人群中所占的比例较大。据统计，我国18岁以上成年人高血压前期的检出率已从1991年的23.9%升高至2011年的33.6%［8］。而美国健康与营养调查数据显示，1999—2000年和2011—2012年期间，成年人中高血压前期的发生率分别为31.2%和28.2%，并且这类患者中糖尿病和肥胖等心血管疾病危险因素的发生率也显著增加［9］。本研究结果显示，在本研究持续（2.6±0.9）年的随访期间，有30.4%的高血压前期患者进展为高血压，提示高血压前期患者进展至临床高血压的风险较高，这一数据与既往研究大致相当［10-11］。因此，广大医生应当重视高血压前期的早期筛查及干预，从而减缓甚至阻止其进展为高血压。

表2 高血压前期进展至高血压的影响因素的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic analysis of the associated factors for the progression of prehypertension to hypertension

表1 两组基线临床资料比较Table 1 Comparison of baseline clinical data between the two groups

如何早期识别高血压前期进展至高血压的高危患者，并采取相应的干预策略，是当前预防高血压发生的关键。既往研究表明，Hcy水平与高血压的发生发展具有密切联系。WANG等［12］通过对2 427例血压正常者进行2年的随访观察发现，血清Hcy水平与高血压的发生率呈“U”曲线关系。而庄志成［13］近期的一项研究结果提示，血清Hcy水平与高血压分级高度相关，其水平在高血压前期组、高血压Ⅰ级亚组和高血压Ⅱ级亚组之间呈递增趋势。此外，Hcy还被报道与高血压患者早期肾功能损害有关［14］。以上证据均提示Hcy在高血压的发生发展中扮演重要角色，但目前Hcy在高血压前期患者进展至高血压的过程中的作用尚不明确，本文就此问题展开研究。进行影响因素分析时，除外将单因素分析中差异有统计学意义的项目作为自变量，还将吸烟纳入，是因为既往有研究证实吸烟与高血压进展密切相关［15］。本研究结果显示，高血压发生率随着Hcy水平的增高而升高，Hcy高水平是高血压前期患者进展至高血压的危险因素。血清Hcy水平每上升2 μmol/L，高血压前期者发生高血压的危险增加14%。

Hcy是蛋氨酸代谢过程中的一个重要中间产物，近年来被认为是一个独立的心血管危险因素［16-17］。对于Hcy水平升高，可能主要通过以下机制导致高血压的发生：（1）血清Hcy可通过氧化还原反应形成氧自由基、过氧化物、超氧化物等活性氧物质，从而损伤血管内皮细胞并降低一氧化氮的生物利用度，影响血管运动的调节［18-21］。（2）Hcy也可通过损害血管基质而加重动脉壁内皮损伤，进而改变动脉壁原有的弹性，影响血管的舒张功能［22］。KIM等［23］发现在高血压前期患者中，血清Hcy水平与动脉僵硬度呈正相关。（3）Hcy可激活信号传导及转录激活因子4途径，刺激血管平滑肌增生并降低动脉顺应性［24］。

综上所述，本研究结果表明血清高Hcy水平是高血压前期患者进展至高血压的危险因素，因此监测血清Hcy水平有助于高血压前期患者的危险分层及管理。但需要注意的是，本研究样本量相对较小且随访时间较短，结论尚需更多大样本、长随访时间的研究来进一步证实。

作者贡献：陈瑛进行试验设计；侯惠丽、陈瑛撰写论文、成文并对文章负责；侯惠丽、吴萍、许薇进行试验实施、评估、资料收集；陈瑛、顾海莉进行质量控制与审校。

本文无利益冲突。