GMP中设备设施的确认（验证）和风险评估分析

姜辉

摘 要：对医药行业来说，验证是企业能够严格按照生产标准进行生产行为的基础，而验证文件则是承载和实施GMP的依据。通过验证行为，企业能够对影响药品质量的要素进行严格控制，保证药品质量。对于监管部门来说，验证能够为对制药企业的监管提供途径和保障。本文将简要的对GMP的发展进行回顾，并简要说明验证过程中的风险分析。重申良好的工程实践（GEP）。

关键词：GMP；制药设备设施确认 （ 验证 ）；风险评估分析；GEP

DOI：10.16640/j.cnki.37-1222/t.2018.13.225

在当今世界，医药行业与人类生命健康的联系愈发紧密，包括美国、WHO、欧盟，以及中国在内的国家，无不要求对企业的制药设备进行验证，这一行为也叫做确认。率先应用验证技术的是美国。其出发点是“通过验证的途径确立控制生产过程中的运行标准，通过对验证状态的实时监控，进一步控制整个工艺过程，从而确保质量”，随后，这一行为在全球范围内被迅速推广和吸纳。回顾验证的发展历史，结合现今社会对医药行业的检验与反思，探讨药品生产管理中风险分析的思路，有利于指导我们国家的GMP贯彻行为。

1 验证技术在制药行业的引入、应用与发展

上世纪70年代，美国食品药品监督管理局提出了药品生产质量保证的概念，即验证。随后迅速被国际社会所接纳并日益完善，如今，验证成了GMP规范中必不可少的重要组成部分。目前，对与制药设施的验证，实际上是依照设计要求和功能要求，并大量的对安装操作工作进行鉴定的基础上进行的。这样会产生处大量的数据和文件，在实际生产过程中，工作人员翻阅这样数量庞大的文件会有诸多不便，进而导致这些数据和文件无人问津。在验证工作出于萌芽阶段的七八十年代，该行业的从事者认为当时的大数据文件过于繁琐，并对其真实性有所怀疑，经过一段时间的检验，人们意识到，这样的文件很难对实际生产工作提供帮助，为了保证药品质量，必须建立一套更为先进的验证体系。

进入21世纪之后，美国食品药品监督管理局提出了一个以风险评估为基础的质量保证概念PAT。从本质上来说，PAT是一种将对病人风险调整的方法转接应用到药品质量控制的系统上，从而建立一种能进行科学化的风险分析的药品质量监督保证机制。这样，面对和适应这种全新的机制成了政府药品管理部门和制造业的一个共同任务。由于深受文件生产的毒害，美国食品药品监督管理局的这一倡导很快得到了国际同行业的积极响应。2001 年的 3月，ISPE公布了一篇关于制药工程新设施以及设施改造指南的“试车和确认”。随后，ISPE发表了一份题为“21 世纪以风险分析为基础的确认”的白皮书。

2 风险评估分析

这份白皮书的目的就是改变当时依照大量数据文件进行生产的情况，把验证的重点工作放在产品质量上来。同时，这份白皮书还进一步重申了GEP和 IQ/OQ 以及 PQ 自然的内在联系。值得注意的是，GMP 中的确认所覆盖的设备范围是与制药工艺有关的设备和设施。GEP所覆盖的则是所有的设施和设备，显而易见，GMP所覆盖的设备和设施是GEP的一个部分。所以，使用 GEP 文件作为确认文件原则上是可行的。随着人们对确认进行不断了反思，人们正式提出了引入风险的概念。

我国的验证工作主要从九十年代开始，在对国外传入的方法进行吸纳总结的基础上，结合我们医药行业实际，进行了相应的改良。随着我们加入国际贸易组织，我国成品药的出口正在扩大，接受国外的 GMP检验也是必不可少的，研究以风险评估为基础的确认，不仅对我们企业的出口医药产品有很强的现实意义，同时对内销医药产品实施GMP 也有一定的指导意义。

验证工作是以风险分析为基础的，在开展这项工作时，我们的工程师必须摆脱文件生产式陋习，同时，也需要进一步加强专业技能的学习，精益求精，做好设备设施和制药生产工艺把控风险的能力。具体表现为：

（1）必须要重视那些能够影响产品质量的问题。认真药品的生产工艺中技术要求，严格控制影响质量的参数。着重控制好影响产品质量的工艺参数、功能和设计数据等。

（2）要重视工艺的用户要求，在此基础上兼顾设备或系统所提出的要求。

（3）使用风险评估、工艺开发以及实验性的设计来定性关键数据、功能和关键工艺参数。

（4）能用于定义正式的“确认数据”的，只能是关键的工艺参数。这些关键的工艺参数具体包括：具体的控制功能或设计数据。这些数据能够影响生产的方方面面，如日常的消毒杀菌或生产的能力，甚至会影响产品的安全和质量的行为。

（5）所有的活动必须是有助于生产能力的提升。我们不能仅仅做那些符合规定的面子工程，而要切实的在产品和操作的安全性、可行性、简洁性上下功夫。在我们政策制定以及生产活动中，我们要尽量减少和避免那些流于那些纸面上的作业。

（6）提交有关风险的评估。根据设备和系统类型的不同 （专业定制的、功能特殊的、工艺复杂的等 ），我们必须对他们予以不能程度的重视，以保证设备的质量以及生产过程中的安全性。要基于问题的风险分析，采用确定如何把良好的工程实践应用到某个指定项目中的那种方法。

（7）有价值的文件。文件的主要價值是用于活动的控制，因而我们必须保证文件的真实性和准确性，同时避免无关数据的收集。考察文件是否合格，应该基于它是否能够指导具体的生产时间，是否有技术价值。

（8）合理的对待设备制造厂的文件。如果制造厂的文件能够清楚的已经对某项目进行了测试，且测试结果真实有效，那么，我们可以将这些文件采纳。当然，这要确认该制造厂是否有合适的资质。

（9）制订好测试计划。对测试要进行周密的规划，最好将测试次数控制在一次，除非该设施有明确的后续测试要求和说明。

（10）鼓励改革创新。所有的生产活动都是其独特性，不能一概而论，因此，要对所处情况做出针对性的判断，生产前的计划要有灵活性，不能一成不变，生搬硬套。不能一味地追求标准化，要具体问题具体分析。

3 结束语

验证是GMP的基础，它证明了药品质量生产过程中的风险得到了有效的控制，从而使药品质量管理体系的运行得到了有效的支撑。笔者认为，确认和验证的科学性和有效性，必须体现在对药品质量和生产能力的专注上，不能仅仅为了应付法律法规。验证体系的建立，使我们医药行业的生产能够有章可循，按章办事。