我国老年病人术后谵妄危险因素的Meta分析

， ， ，亚男，

谵妄是一组表现为认知功能下降、觉醒度改变、感知觉异常、日夜颠倒的急性、可逆性、广泛性的认知障碍综合征，尤以意识障碍为主要特征[1]。它是综合性医院中最为常见的精神障碍综合征之一，发生率为5.0%～85.5%，外科手术后病人中有50%会出现谵妄，70岁以上的老年人谵妄发生率为30%～50%[2]。由于谵妄在不同的人群具有不同的发生率和危险因素，在老年病人术后谵妄更是一种普遍存在的疾病，其发病高峰期一般在术后的1 d～3 d，谵妄引起的死亡率较高，为22%～76%[1]。谵妄不仅可致病人术后机械通气时间及住院时间延长，还可致并发症和院内死亡率增加，加重病人经济负担及增加术后早期的认知功能障碍等危害[3]。最新研究认为，其发病机制与手术应激引起的炎性反应具有相关性。本病的高危因素包括:术前即存在认知障碍、高龄、高血压、糖尿病、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺部感染、术中失血等，其中术前存在认知障碍与术后谵妄的发生关系最为密切，高龄是其发生的独立危险因素[4-7]。术后谵妄的发生率为10%～60%[1]，在老年术后病人中更高，可达74%，及时、有效地干预对预防老年术后谵妄起到重要作用，本研究对老年术后谵妄的危险因素进行Meta分析，为临床有效预防谵妄的发生提供一定的科学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①老年病人术后发生谵妄(手术类型不限)的病例对照研究。②至少具有以下1项谵妄的评估工具：美国精神病学学会第4版《精神病的诊断和统计手册》的诊断标准(DSM-IV)；谵妄评定量表修订版(DRS)；谵妄评定方法(CAM)；ICU病人意识模糊评估法(CAM-ICU)。③研究结果包含至少1项危险因素。

1.1.2 排除标准

①重复发表的文献；②信息不完整、不清晰或出现错误、设计有明显缺陷、数据不完整、统计计算有误和无法转化为OR值及其95%CI的文献；③无法获得全文的文献。

1.2 检索策略

计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、中国生物医学文献数据库(CBM)，检索时限均为从建库至2017年3月。采用主题词、关键词进行检索。检索词包括谵妄、急性脑综合征、危险因素等。以CNKI为例，其具体检索策略如下。

#1 谵妄

#2 急性脑综合征

#3 痴呆

#4 遗忘

#5 认知障碍

#6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5

#7 危险因素

#8 影响因素

#9 #7 OR #8

#10 #6 AND #9

1.3 文献筛选、资料提取及纳入研究的偏倚风险评价

2名研究人员独立完成文献筛选，之后由1名研究人员随机检查30%的纳入文献的结果，如存在不一致则讨论解决，并根据达成一致的标准进行文献筛选。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表时间等；②研究对象的基本情况，包括病例数、年龄、性别等；③研究因素；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。采用NOS量表对纳入的研究进行质量评价。

1.4 统计学方法

采用Stata 12.0对结果进行敏感性分析及发表偏倚评估。统计结果采用比值比(OR)及其95%CI表示，以P<0.05表明差异有统计学意义。采用I2检验来分析结果间的异质性。当P>0.1，I2<50%时，认为各研究结果间统计学异质性可以接受，采用固定效应模型进行Meat分析；若P≤0.1，I2≥50%时，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若各研究结果间存在统计学异质性而无临床异质性时，采用随机效应模型进行Meta分析。如果研究间存在明显的临床异质性，只对其进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献1 217篇，阅读文题和摘要初筛，相同文献459篇，不相关研究479篇，进一步阅读全文复筛，非研究性文献7篇，不符合纳入标准253篇，最终纳入老年术后谵妄文献19篇[1-3,8-23]，包括6 669例病人，其中谵妄组1 080例，非谵妄组5 589例。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评估结果(见表1)

表1 纳入研究的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 年龄

19项研究[1-3，8-23]分析了年龄对术后谵妄的影响，各研究之间存在异质性(I2=94.4%，P=0.000)，采用随机效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示，年龄在谵妄组与非谵妄组之间差异有统计学意义[OR=0.75，95%CI(0.45，1.05)，P<0.05]，见图2。

图2 年龄与我国老年病人术后谵妄相关性的Meta分析

2.3.2 高血压病史

11项研究[1,8-9,12-14,16-17,19-21]分析了高血压病史对术后谵妄的影响，各研究之间存在异质性(I2=81.9%，P=0.000)，采用随机效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示，高血压病史在谵妄组与非谵妄组之间差异有统计学意义[OR=2.23，95%CI(1.34，3.72)，P<0.05]，见图3。

图3 高血压病史与我国老年病人术后谵妄相关性的Meta分析

2.3.3 心血管疾病

10项研究[9,11-14,16-17,20-21,23]分析了心血管疾病对术后谵妄的影响，各研究之间存在异质性(I2=60.4%，P=0.007)，采用随机效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示，心血管疾病在谵妄组与非谵妄组之间差异有统计学意义[OR=1.69，95%CI(1.12，2.54)，P<0.05]，见图4。

图4 心血管疾病与我国老年病人术后谵妄相关性的Meta分析

2.3.4 脑血管疾病

4项研究[9,13- 14,20]分析了脑血管疾病对术后谵妄的影响，各研究之间存在异质性(I2=80.7%，P=0.001),采用随机效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示，脑血管疾病在谵妄组与非谵妄组之间的差异有统计学意义[OR=3.73，95%CI(1.27，10.94)，P<0.05]，见图5。

图5 脑血管疾病与我国老年病人术后谵妄相关性的Meta分析

2.3.5 糖尿病

11项研究[1,8-9,11-14,16,19-21]分析了糖尿病对术后谵妄的影响，各研究之间存在异质性(I2=81.5%，P=0.000)，采用随机效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示，糖尿病在谵妄组与非谵妄组之间的差异有统计学意义[OR=2.04，95%CI(1.23，3.37)，P<0.05]，见图6。

图6 糖尿病与我国老年病人术后谵妄相关性的Meta分析

2.3.6 COPD

4项研究[10-11,13,20]分析了COPD对术后谵妄的影响，各研究之间异质性可以接受(I2=46.2%，P=0.134),采用固定效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示，COPD在谵妄组与非谵妄组之间的差异有统计学意义[OR=3.35，95%CI(2.49，4.51)，P<0.05]，见图7。

2.3.7 肺心病

4项研究[9-10,17,21]分析了肺心病对术后谵妄的影响，各研究之间存在异质性(I2=61.0%，P=0.053),采用随机效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示，肺心病在谵妄组与非谵妄组之间的差异有统计学意义[OR=3.65，95%CI(1.03，12.86)，P<0.05]，见图8。

2.3.8 肺部感染

3项研究[1,10,17]分析了肺部感染对术后谵妄的影响，各研究之间存在异质性(I2=62.0%，P=0.072),采用随机效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示，肺部感染在谵妄组与非谵妄组之间的差异无统计学意义[OR=4.42，95%CI(1.94，10.07)，P<0.05]，(图9)。

2.3.9 低氧血症

9项研究[1-3,10,15-18,22]分析了低氧血症对术后谵妄的影响，各研究之间存在异质性(I2=92.8%，P=0.000),采用随机效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示，低氧血症在谵妄组与非谵妄组之间的差异有统计学意义[OR=8.12，95%CI(3.06，21.53)，P<0.05]，见图10。

2．3.10 水电解质紊乱

4项研究[1-2,15,18]分析了水电解质紊乱对术后谵妄的影响，各研究之间存在异质性(I2=72.9%，P=0.011),采用随机效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示，水电解质紊乱在谵妄组与非谵妄组之间的差异有统计学意义[OR=4.41，95%CI(2.06，9.42)，P<0.05]，图11。

2．3.11 失血量

7项研究[3,8- 9,12,14,21,22]分析了失血量对术后谵妄的影响，各研究之间存在异质性(I2=95.2%，P=0.000),采用随机效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示，失血量在谵妄组与非谵妄组之间的差异无统计学意义[OR=0.43，95%CI(—0.05，0.91)，P>0.05]，见图12。

2．3.12 VAS

纳入的4项研究[11-12,16,21]分析了VAS对术后谵妄的影响，各研究之间存在异质性(I2=95.4%，P=0.000),采用随机效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示，视觉模拟评分(VAS)在谵妄组与非谵妄组之间的差异有统计学意义[OR=1.01，95%CI(0.27，1.76)，P<0.05，见图13。

2.3.13 既往手术史

2项研究[13,21]分析了既往手术史对术后谵妄的影响，各研究之间异质性(I2=67.6%，P=0.079)，采用随机效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示，既往手术史在谵妄组与非谵妄组之间的差异无统计学意义[OR=1.49，95%CI(0.68，3.26)，P>0.05]，见图14。

2.3.14 受教育程度

5项研究[12-13,18,20-21]分析了受教育程度对术后谵妄的影响，各研究之间存在异质性(I2=85.8%，P=0.000)，采用随机效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示，受教育程度在谵妄组与非谵妄组之间的差异无统计学意义[OR=-0.31，95%CI(-0.71，0.08)，P>0.05]，见图15。

2.3.15 镇静药的使用

3项研究[13,20-21]分析了镇静药的使用对术后谵妄的影响，各研究之间不存在异质性(I2=0，P=0.957)，采用固定效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示，镇静药的使用在谵妄组与非谵妄组之间的差异无统计学意义[OR=0.98，95%CI(0.52,1.86)，P>0.05]，见图16。

2.4 敏感性分析

对危险因素高血压病史进行敏感性分析，结果由图17可看出，毕燕琳[12]研究与其他10项研究的OR值和95%CI不在同一个范围内，剔除该项研究后，重新做森林图，Meta分析的大致结果并没有改变，但降低了合并后研究的异质性，I2=79.8%，提示结果较为可靠。

2.5 高血压病史与我国老年病人术后谵妄关系的研究发表偏倚(见图18)

3 讨论

谵妄的发生往往具有一定的易感因素，如年老、认知障碍、躯体情况差(如心力衰竭、癌症、脑血管病)、视听障碍、水电解质失衡、药物的依赖、受教育程度的限制等。在有一种或多种易感因素存在的情况下，大脑功能被削弱，影响大脑内环境，导致脑内神经递质、神经内分泌和神经免疫损害的急性变化都成为促发因素。有些疾病并非发生在大脑，却能影响大脑功能，也可以引起谵妄，例如肺部感染。谵妄的发生可由易感因素与促发因素共同作用引起。

3.1 年龄对谵妄的影响

高龄是术后谵妄的高危因素已得到共识，本研究也得出相同结果[13]。随着年龄的增长，脑组织出现退行性变，中枢神经递质量的改变，尤以乙酰胆碱为主，其次为去甲肾上腺素、肾上腺素，γ- 氨基丁酸等，均是发生谵妄的重要原因[17]。

3.2 高血压对谵妄的影响

肾素血管紧张素醛固酮系统存在于心脏、脑、肾上腺皮质以及血管壁，尤其大动脉中。血管壁局部血管紧张素Ⅱ激活平滑肌受体，刺激血管收缩以及促进交感神经末梢释放儿茶酚胺，从而出现谵妄。

3.3 心血管疾病对谵妄的影响

心搏出量及脑血流量的下降，儿茶酚胺分泌大量增高，会突然出现谵妄；内皮细胞功能受损，可导致血流量的通透性改变，血管反应性降低，内皮细胞功能减弱，从而延长谵妄的持续时间。

3.4 脑血管疾病对谵妄的影响

中枢神经系统减弱，下视丘—垂体—肾上腺轴的内稳态调节也减弱，只要能降低与脑代谢活动有关物质的供给，摄取和利用时均会引起谵妄，脑氧化代谢率的降低，导致乙酰胆碱合成减少，可能是引起病人躁动不安的原因之一。去甲肾上腺素水平升高在脑外伤后即刻出现，并且与精神状态差、生存率降低以及住院时间延长有关，去甲肾上腺素释放过多与注意力减退、焦虑以及兴奋性谵妄的发生有关。

3.5 肺部疾病对谵妄的影响

谵妄发生的主要途径是神经炎症途径，重症病人炎症系统、免疫系统激活，色氨酸在吲哚胺2,3—双加氧酶的催化作用下通过犬尿氨酸途径代谢，导致外周和中枢组织中犬尿氨酸水平增加。另外一小部分的色氨酸代谢生成有神经保护作用的N- 甲基- D- 天冬氨酸(NMDA)拮抗剂- 犬尿氨酸。参与犬尿氨酸途径的色氨酸比参与血清素和褪黑素生成的更广泛，前者是后者的10倍，仅约1%生成血清素。随着这些代谢产物增加会出现谵妄的神经精神症状。高龄病人若术前合并肺部感染，氧合能力下降，加之脑功能下降，对缺氧或高碳酸血症的敏感性减弱，自体调控能力下降，术前和术后容易出现低氧血症，缺氧时中枢神经递质释放减少，也是诱发谵妄的另一重要原因[2]。

3.6 糖尿病对谵妄的影响

葡萄糖作为大脑最重要的能量物质，血糖水平的改变直接影响大脑的功能，轻度的低血糖将改变认知功能，血糖水平的升高与炎性反应增强有关，所以血糖水平可能作为术后谵妄发生的危险因素[14]。

3.7 水电解质紊乱对谵妄的影响

老年病人术后水电解质紊乱比较常见，如水肿，高血钾，低血钾，高血钠，低血钠，低血钙等，引起神经系统的生理功能和机体的物质代谢发生相应的障碍，进一步导致谵妄的发生[1]。

3.8 失血量与使用镇静剂对谵妄的影响

老年病人术中可能存在大量失血，若加上病人术前禁食水等因素，全身麻醉后极易出现因有效血容量不足而导致的低血压，术中长时间持续的低血压更会导致大脑低灌注，出现脑组织缺血缺氧，从而出现术后认知功能的改变而发生谵妄[9]。高龄者对药物的耐受力下降，老年机体的下丘脑—垂体—肾上腺轴所形成的内稳态调节机制减弱，镇静药苯二氮卓类和丙泊酚对中枢神经系统的γ- 氨基丁酸受体有高度亲和力，可通过γ- 氨基丁酸的拟态性效应而引起多种神经递质的改变，促使谵妄的发生[10]。因本文样本量有限，并未得到证实，还需进一步研究。

4 小结

对老年病人术后的6 669例进行单因素分析，结果显示，病人的年龄为独立的危险因素，而高血压、心血管疾病、脑血管疾病、糖尿病、低氧血症、水电解紊乱、COPD、肺部感染、肺心病、VAS，虽被认为是老年术后谵妄的危险因素，但经Meta分析结果显示，证据尚不充分，还需要对老年术后谵妄的相关危险因素进行进一步探讨，其他因素如失血量、既往手术史、受教育程度、镇静药的使用等，由于现有数据较少，未获得导致谵妄风险的综合效应，其风险尚需要进一步研究确认。本研究尚存在以下局限性：①检索语种仅为中文，可能存在语种偏倚且文献检索不全。②纳入的文献缺乏详细的分组数据，故无法进行亚组分析。