功能性磁共振在中枢神经系统相关疾病的临床应用

王钰凯，李 铁，莽 靖*，徐忠信*

(1.吉林大学中日联谊医院 神经内科，吉林 长春130033；2.长春中医药大学 针灸推拿学院，吉林 长春130117)

人类大脑结构及功能极为复杂，负责个体从初级感知到高级认知等行为。影像学技术迅速发展使大脑功能定位和整合上方面的研究有了较大突破[1,2]。如脑电图(EEG)、磁共振成像(MRI)、正电子发射层显象技术(PET)及血氧水平依赖的功能性磁共振成像(BOLD-f MRI)等[3]。BOLD-fMRI作为一种非侵入性无损害检测方法，可以用高时空分辨率客观、准确的实时反映大脑内各功能脑区的活动变化，而被广泛应用于中枢神经系统相关疾病发病机制的研究。

1 功能性磁共振成像

血氧水平依赖的功能性磁共振成像(BOLD-f MRI)具有很高的空间分辨率和时间分辨率，其基本原理是通过血液中脱氧血红蛋白的变化产生磁场的变化，从而形成不同功能成像来反映脑组织的活动。当脑内神经元接受外界传来的刺激，相关区域被激活，组织耗氧量增加，局部灌注随之增加，最终结果表现为氧合血红蛋白增加量远多于脱氧血红蛋白增加量[4]，导致T2加权像(T2WI)信号增强。而BOLD-f MRI可收集血液中脱氧血红蛋白水平含量的变化而获得BOLD信号，从而形成不同的脑功能成像。

根据患者接受是否接受刺激或指令将其分为静息态或任务态fMRI。通常任务态fMRI采用任务与对照状态的实验设计，采集患者接收刺激或执行特定任务时神经活动产生的BOLD信号，将图像经过预处理及统计学分析，可得到被试者在任务与对照状态时，或者不同任务之间的各脑区的BOLD信号强度的差异，进而将有显著差异的信号定位于解剖结构，产生直观的激活图像。随着研究进展，可发现作为对照的无任务静息状态，也存在相对于任务时期的激活状态，即负激活状态(Deactivation)。为解释此种负激活状态的存在，Raichle[7]提出脑的默认活动网络(default mode network,DMN)假说：特定任务或者外界刺激可打破人脑在无特定任务的静息状态下存在着自发的脑功能活动，使这些区域呈现短暂的负激活[8]。此外，有研究者提出负激活可能是某些神经元活动受到抑制的结果，该理论认为神经元中存在接受其他神经元指令的被控制神经元，若接受的指令为兴奋性的，则该神经元所在区域表现为正激活状态，若为抑制性的，则表现为负激活状态[9]。目前，此理论也得到大多数研究者的认可和验证。

2 数据处理及分析方法

功能磁共振检查的数据采集过程要求受试者保持清醒，平静闭目，避免肢体活动，在接受或不接受任务刺激情况下完成。原始数据需通过SPM等软件包进行必要的预处理：(1)时间校正：消除脑内各部位BOLD信号采集时间不同所引起的差异；(2)空间校正：消除被试者头动造成的图像空间错位；(3)图像配准：将受试者脑结构图像配准到标准模板，消除个体差异；(4)图像分割：将未配准的脑结构图像按灰质、白质、脑脊液分割，进行区域定位；(5)空间标准化：将图像分割信息分别写入已配准的脑结构图像及任务态图像中；(6)平滑：将任务态数据进行平滑处理，削弱随机噪声的影响。

2.1任务态fMRI-BOLD数据分析

任务态数据采集多要求患者在接收核磁检查的同时，接收一定的外部刺激，诸如视觉、听觉、触觉或完成相应指令等任务，使得完成检查具有一定的难度，并不适用于无法完成指令的患者，在临床上使用具有一定局限性，仅在脑区功能的进一步细化研究中采用较多。任务态fMRI-BOLD数据经过SPM软件预处理后，可进行独立分析，选取方法一般根据实验设计中任务曲线选取任务成分的时间，进行统计学分析。经单样本T检验，得到每一位受试者在特定任务下的激活数据，通过xjview软件投射到生理解剖MNI坐标系中，可得到更为直观的激活图像及激活数据，包括任务状态下的正或负激活区域范围及激活程度。经配对T检验后，则可得到不同任务下的或者任务状态与静息状态对比下的受试者的激活区域及程度的差异，进而进行相关机制的讨论。

2.2静息态fMRI-BOLD数据分析

与任务态fMRI-BOLD检查相比,静息态fMRI-BOLD优势更为明显，如：获得的数据量庞大，能够分析的内容较多；不需要任何的实验任务设计，容易掌握，一致性高；患者不需要执行任务，影响因素少，容易配合等。因静息态fMRI-BOLD数据能够反映基础状态脑功能的病理生理结果，有助于在活体条件下研究各类患者的静息状态时脑功能活动的异常，因而对于临床诊断和治疗评估来说，更具有实际意义。

静息态BOLD数据分析方法分为两大类：功能整合法和功能分化法。功能整合法常用的主要有脑功能连接(functional connectivity，FC)、独立成分分析方法(independent component analysis，ICA)和小世界网络(small world network，SWN)等。FC方法依赖于种子点的选择，生成的功能连接图仅局限于反映选定的种子点的功能连接性，不能检测全脑范围内的功能连接性[11]。ICA 是最常用的非模型法，只能得到网络的空间分布，不能度量脑区间的连接强度。SWN 模型则用于考察大脑的整体连接水平，即考察整个网络的拓扑特性。

功能分化是研究局部脑活动的分析方法，主要包括局部一致性(regional homogeneity，ReHo)方法[12]和低频振荡振幅(amplitude of law frequency fluctuation，ALFF)等。ReHo可反映局部脑区神经元活动在时间上的一致性。异常提示局部神经元同步性活动发生改变。ALFF是应用低频信号的能量强弱反映静息态下大脑神经元自发活动的有效方法，因其与解剖位置相对应，故能准确地反映静息状态下脑功能神经元活动的变化特点，可以用于反映局部自发神经活动的高低和脑组织的生理状态，但容易受噪声干扰。

3 临床应用

3.1任务态fMRI-BOLD的临床应用

如前文所述，任务态因受任务局限，在临床应用较少，仅在细化研究脑功能区功能或某种刺激的作用机制时采用较多。Lee等[13]使用学习再认范式考察假装失忆的反应，发现其较之诚实反应，前额叶、左侧扣带回、顶叶和左侧尾状核等脑区出现更大激活。Hauk[14]等发现当受试者听到包含肢体活动的动词时，除激活负责言语表达的额下回Broca区外，还可不同程度激活肢体的运动脑区。这些现象都引起学者注意，对其进行多种细化研究，包括对各种认知模式的模拟，及多种语义任务的进一步完善和分类等，在此基础上取得了不同程度的发现与突破。将针灸等治疗技术作为fMRI的刺激任务，研究各种穴位刺激的效应特异性在当前引起了较多学者的关注。发现当针刺穴位的位置或数量不同，给予电针或手针刺激不同等，在脑内的激活模式都存在差异，但这是否意味着针灸穴位可以特异的激活某部分脑区尚处于争议状态[15]。

3.2静息态fMRI-BOLD的临床应用进展

自从Biswal等人将功能磁共振技术应用到静息态脑的研究以来，静息态fMRI开始逐渐引起注意，尤其是在神经系统疾病方面。因其不需要患者执行任务，且能够反映基础状态脑功能的病理生理结果等优点，有助于在活体条件下研究各类患者的静息状态时脑功能活动的异常，目前已将功能性磁共振作为重要的监测技术应用于中枢神经系统相关疾病诊治过程中。

3.2.1临床心理与精神类疾病 Cao J等发现有自杀史的患者在静息态fMRI的背景下不同脑功能区的ALFF值与无自杀史的患者存在差异，可用于鉴别一位情绪低落患者是否具有自杀倾向[16]。也有通过对抑郁患者与正常对照者的f MRI结果，发现情感网络相关脑区ALFF及ReHo值存在差异，拟揭示抑郁症神经生物学机制[17]，通过比较抑郁症首发患者及复发患者ALFF值，发现左脑岛、左侧壳核等部分脑区功能增强，并与发作次数呈正相关。Zhou Y等利用f MRI发现精神分裂症患者海马和其它脑区之间的功能连接和解剖连接同时受到损害[18]。

3.2.2中枢神经系统疾病 运动性失语为脑卒中患者常见症状，有研究表明双侧大脑额下回的激活对语言功能的恢复均有重要作用，且左侧额下回更为显著。监测其激活程度可为失语的恢复治疗提供指导[19]。此外，通过对缺血性脑卒中致肢体活动障碍患者进行康复前后的fMRI检查，发现患者经康复治疗后大脑双侧运动皮层功能连接减弱，提示患侧脑区对健侧脑区依赖度减弱[20]。Filippi 等[21]用fMRI检测多发性硬化患者皮质功能组织的代偿和重塑过程，显示多发性硬化患者大脑的重塑有助于限制疾病相关组织的损害对认知功能产生的影响。对帕金森病患者进行fMRI扫描，可发现患者在额叶、颞叶及边缘系统存在ALFF信号增加区域，同时在丘脑及枕叶存在ALFF信号降低区域。与此同时，尚有大量关于帕金森病伴认知功能障碍或伴有抑郁症状的临床研究在进一步研究探索中[23]。此外，静息态fMRI还广泛应用于癫痫患者、阿尔兹海默病及血管性痴呆等疾病相关研究中。

4 功能性磁共振技术的应用前景

近年来，随着功能性磁共振技术的发展，以无创及非侵入性方式采集人类脑功能活动数据已经并非难事。皮层下脑区的功能细分及研究是目前的研究趋势，而BOLD-fMRI作为一种有效而无损的检测方法在脑功能的定位和整合方面发挥了巨大的作用。通过对BOLD-fMRI数据的分析，可获得任意脑区的功能连接，实现对功能连接和解剖连接的共同研究，全面了解中枢组织结构和功能。虽然磁共振已广泛应用于神经系统相关疾病的探索中，但其目前存在的问题仍旧是对临床研究取得进展的限制。比如数据量相对庞大，信号的组成相对复杂，目前尚缺失更为高效的数据分析步骤，如若能够在现有的研究基础上，改进和开发更好的分析方法和研究策略，使其作为研究技术的工作效率及适用性大幅度提升，从而广泛应用于临床疾病的诊断治疗过程中，实现其巨大的临床应用价值，这也是脑科学研究最重要的目的。

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