低补体荨麻疹性血管炎合并新月体肾炎1例及文献复习

王 馨,吴淋淋，韩 璐,李慧芳,张冬梅

(吉林大学第二医院 肾风湿内科,吉林 长春130041)

1 临床资料

患者女，53岁，因“反复皮肤红斑、丘疹3年半，加重伴血肌酐增高5天”于2016年1月11日入我科。该患缘于3年半前因皮肤红斑、丘疹、结节伴瘙痒住于我院皮肤科，查体可见四肢及下腹部散在红斑、丘疹，部分结节表面破溃、渗出、结痂，皮损呈对称分布，化验尿常规尿蛋白+-，红细胞18.2/HPF，白细胞6.1/HPF，明确诊断为“变应性血管炎、支气管扩张、肺部感染”，给予甲强龙、氯雷他定、雷公藤多苷等对症治疗，因考虑患者有陈旧性肺结核，未长期给予激素治疗，出院口服雷公藤多苷。1年前因右侧肢体活动不灵伴皮肤红斑、丘疹就诊于我院神经内科，化验提示尿检仍异常，血肌酐稍有增高，后复查正常。5天前因双下肢红斑、丘疹，伴腹痛、关节痛，伴咳嗽、咳痰，痰为白痰，偶有痰中带血，有胸闷、气短，就诊我院皮肤科，化验肾功示血肌酐459.0 μmol/L，尿常规示蛋白3+，红细胞89.4/HPF，白细胞13.1/HPF，诊断为“变应性血管炎、肺部感染、肾功能不全”，给予“甲泼尼松、依巴斯汀片、依替米星”，治疗5天后病情未见明显好转，为求进一步诊治入我科。既往史：肺结核病史20余年，曾口服抗结核药物治疗1年，现病情稳定；高血压病史4年，最高180/110 mmHg，1年前发现脑梗塞开始规律服用降压药，现口服美托洛尔、吲达帕胺控制血压，血压控制尚可；否认糖尿病病史；无哮喘、鼻息肉、过敏性鼻炎病史；有青霉素、头孢类、喹诺酮类过敏史，无食物过敏史；否认家族遗传病史。入院查体：体温：37.5℃，脉搏：80次/分，呼吸：18次/分，血压190/130 mmHg，双眼睑轻度水肿，结膜略苍白，双下肢可见紫癜样皮疹，伴色素沉着及瘢痕形成。双肺呼吸音粗，可闻及散在干湿罗音，未闻及胸膜摩擦音。心率80次/分，节律规整，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部查体未见异常体征。双下肢无水肿。实验室检查：尿常规示蛋白质3+，红细胞33.0/HPF，白细胞12.6/HPF；血常规示白细胞总数16.5*10^9/L，中性粒细胞百分比 90.1%，淋巴细胞百分比4.5%，红细胞计数 3.16*10^12/L，血红蛋白含量89 g/l，红细胞压积28.8%；肝功示谷丙转氨酶9 U/L，谷草转氨酶12U/L，白蛋白30.2 g/L，球蛋白43.3 g/L，碱性磷酸酶45 U/L；肾功示肌酐386.0 μmol/L，尿素氮30.16 mmol/L，尿酸493 μmol/L；离子示钾5.40 mmol/L，磷1.80 mmol/L；血沉33.0 mm；补体C3 8.35 mg/dL，补体C4正常；B型钠尿肽1 402.0 pg/ml；心肌标志物示肌红蛋白75.20 ng/ml，24 h尿蛋白定量1.35 g/24 h；ANA谱正常，抗心磷脂抗体正常，抗肾小球基底膜抗体阴性，核周型-ANCA阴性，胞浆型-ANCA阴性，免疫球蛋白、甲状旁腺激素、血糖、便常规正常，结核抗体阴性，病毒抗体系列正常，冷球蛋白血症定性试验阴性。心电图：窦性心律，心电轴不偏，不正常心电图，Ⅱ、V5、V6 ST段下移约0.05 mv。心脏彩超示：左房增大、左室高限值、二尖瓣重度关闭不全、三尖瓣轻度关闭不全、肺动脉瓣轻度关闭不全。胸部CT示：双肺支气管扩张合并肺内感染。肾穿刺病理回报：15个纤维性新月体伴球性硬化，3个细胞纤维化新月体及1个细胞纤维性盘状体形成，1处毛细血管襻纤维化坏死，多处粘连，可见球周纤维化。“健存”肾小球内皮细胞轻度增生，部分基底膜皱缩，毛细血管襻开放受限。肾小管上皮细胞肿胀及颗粒变性，多灶状萎缩，可见蛋白及红细胞管型。肾间质多灶状纤维化，弥漫性炎细胞浸润，部分炎细胞聚集成簇。部分小动脉壁增厚，管腔缩窄，可见节段性玻璃样变化。PAM+Masson染色未见钉突、双轨及嗜复红物质沉积。刚果红染色阴性。免疫荧光：IgA(-) IgM(-) IgG(-) C3(-) C1q(-) Fib(-)。病理诊断：新月体肾小球肾炎。电镜：肾小球，镜下检测到1个硬化的肾小球；肾小管-间质：肾小管萎缩，肾间质淋巴、单核细胞浸润伴胶原纤维增生；肾间质血管：毛细血管管腔内见红细胞聚集，小动脉壁增厚。临床诊断：低补体荨麻疹性血管炎，新月体性肾小球肾炎，继发性贫血，电解质紊乱-高磷血症、高钾血症，支气管扩张，肺部感染，缺血性心脏病，心功能III级，心脏瓣膜病，陈旧性肺结核，陈旧性脑梗塞。治疗经过：入院后继续给予激素40 mg/d静点等对症治疗，因肾穿病理回报有一半以上肾小球硬化，同时患者有支气管扩张合并肺内感染，未给予激素冲击治疗。2周后血肌酐升至633.1umol/L，心衰症状加重，故给予血液透析治疗，心衰等症状有所好转后行动静脉内瘘形成术，出院继续口服激素(8片/日)，规律血液透析。3个月后因重症肺炎就诊我院，给予抗感染等对症治疗后，病情未见明显好转并加重，患者家属放弃治疗并出院，出院当天在家中死亡。

2 讨论

该患为老年女性，以反复发作性皮肤荨麻疹、低补体血症、关节痛、尿检异常、肌酐急剧升高为主要临床表现，结合肾穿刺病理，最终诊断为低补体荨麻疹性血管炎综合征。低补体荨麻疹性血管炎综合征(HUVS)是一种罕见的病因复杂的免疫性疾病，主要表现为反复出现的皮肤荨麻疹、关节炎/关节痛及低补体血症，血管性水肿、眼部炎症、肾小球肾炎，慢性阻塞性肺疾病等也被发现在HUVS患者中[1,2]。 HUVS首次被提出是在1973年由McDuffie等人[3]，1982年Schwartz等人制定了诊断标准，主要标准包括：a反复发作的荨麻疹至少持续6个月；b低补体血症；次要标准至少包括2条：a皮肤活检确诊小静脉炎；b关节炎或关节痛；c肾小球肾炎；d眼部炎症；e腹痛；f C1q抗体阳性。需排除冷球蛋白血症、抗核抗体强阳性、抗双链DNA阳性、乙肝抗原阳性、过敏性紫癜、系统性红斑狼疮[4]。HUVS其确切发病率还不清楚，据报道HUVS女性发病率高于男性，比例约为2∶1，发病高峰在五十岁左右。儿童中也有发生，且儿童患者肾脏受累更为常见和严重。有学者认为HUVS是SLE的一种“未成熟”不典型表现形式，也有学者认为HUVS会进展成系统性红斑狼疮(SLE)，但由于二者皮损表现不同及HUVS患者抗核抗体铺大多阴性，因此部分学者仍倾向为两种疾病。约50%的HUVS患者累及肾脏，多表现较为轻微的尿检异常，当尿蛋白大于1g或者发生急性、慢性肾功能衰竭时需要做肾活检。HUVS累及肾脏病理类型包括：系膜增生性、局灶性增生性、膜增生性、膜性、微小病变性、新月体性肾小球肾炎等。新月体肾炎在HUVS患者中较为罕见，全球范围内仅有少数几例报道。HUVS可在确诊后多年累及肾脏，也可快速进展，严重的肾脏累及较为少见。全球范围内报道的HUVS合并新月体肾炎，肾脏进展大多较快，部分患者短时间内进入肾衰竭[5-8]。

HUVS发病机制目前暂不明确，有研究表明与免疫复合物及抗C1q抗体有关，国外有统计抗C1q抗体可被检测到在所有HUVS患者中，然而只有一半的患者有肾脏累及的表现。动物实验研究表明，在小鼠体内注射抗C1q抗体，包括单克隆抗体及多克隆抗体，结果显示可在小鼠肾脏检测到C1q及抗C1q抗体的沉积，及肾脏病理有炎症表现，但并未引起小鼠肾脏明显病变[9]。因此可看出抗C1q抗体自身并不能导致肾脏疾病，但既往肾脏有免疫复合物沉积且被C1q识别结合后，此时抗C1q抗体再与之结合，结果可导致补体经典途径的激活，最终形成膜攻击复合物及炎症细胞的浸润导致肾脏组织损伤。抗C1q抗体可作为HUVS一个诊断性标志物，然而特异性不强，SLE患者体内也可检测到抗C1q抗体。Ozçakar等人发现HUVS的发病也可能与DNASE1L3突变有关[10]。本病例患者肾脏病理为新月体性肾炎，且已排除其他所致新月体性肾小球肾炎的病因，但值得注意的是免疫荧光提示无免疫复合物沉积，与以往的研究的有差异，提示了HUVS累及肾脏导致新月性肾炎有其他的发病机理，因此仍需进一步的研究明确。

HUVS目前没有明确的治疗指南，治疗主要取决于临床症状以及系统损害的程度，常用药物包括激素、氨苯砜、抗组胺药、非甾体抗炎药等，其他免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺被用于难治性的HUVS。由于临床数据有限，总体上激素及免疫抑制剂的治疗效果暂不明确。HUVS患者的预后很大程度上依赖多系统损伤的程度，且严重的低补体血症预后较差，其他预后因素还与血管性水肿、慢性阻塞性肺疾病和心脏表现有关，肺部并发症是HUVS患者死亡的主要原因。Martini等人[7]和Renard等人[8]报道的HUVS合并新月体肾炎的2个患者，给予激素联合免疫抑制剂治疗，一个治疗反应尚可肾功能维持正常，但蛋白尿仍存在，另一个患者对治疗无明显反应，5个月后进展至终末期肾脏病。本病例患者肾活检后，由于患者肺部感染较重仅应用激素治疗，2周后因心力衰竭、血肌酐进行升高行血液透析治疗，3个月后死于严重肺部感染，分析患者死亡原因多因素所致，与基础肺部病变、应用激素加重感染以及患者心脏瓣膜病有关。

该病虽临床上罕见，但临床医师仍需了解鉴别本病，尤其是风湿病、肾病、皮肤科、眼科等医师，以减少误诊率。

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