人免疫球蛋白联合甲泼尼龙治疗小儿急性播散性脑脊髓炎的临床研究

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急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated en cephalomyelitis，ADEM)属于特发性中枢神经系统脱髓鞘病，受细胞免疫介导，多发于疫苗接种、病毒感染后，可累及多个部位[1]。据相关报道，该病多见于儿童疫苗接种或病毒感染后，微生物蛋白某些肽段结构与人体髓鞘蛋白相似，进而通过分子模拟机制诱发自身免疫反应，在炎性细胞因子与黏附因子共同作用下，致敏T细胞进入血脑屏障，并聚集多种淋巴细胞于小静脉旁[2]。糖皮质激素是治疗急性播散性脑脊髓炎的一线药物，可有效稳定细胞膜、溶酶体膜，减轻脑细胞损伤，缓解神经细胞水肿[3]。但临床尚未统一糖皮质激素使用剂量及减量方式，相对明确的是减量要缓，若减量时间过短可增加复发的可能性。有研究报道，免疫球蛋白治疗激素抵抗感染后急性播散性脑脊髓炎具有一定疗效[4]，而关于糖皮质激素与免疫球蛋白联合治疗急性播散性脑脊髓炎的报道较少。本研究选用甲泼尼龙琥珀酸钠联合人免疫球蛋白(pH4)治疗小儿急性播散性脑脊髓炎，观察其对患儿免疫功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年2月—2017年3月我院诊治的急性播散性脑脊髓炎患儿94例，其中男51例，女43例；病灶分布：单侧41例，双侧53例；年龄2岁～12岁(7.68岁±2.21岁)；患儿脑脊液中有核细胞数与蛋白含量上升，出现肢体瘫痪、意识障碍、感觉异常等症状；12例有疫苗接种史，62例发病前30 d有腹泻或呼吸道感染病史。根据随机数字表法将所有患儿分为两组。治疗组47例，男25例，女22例；年龄2岁～12岁(7.64岁±2.18岁)；病灶分布：单侧21例，双侧26例。对照组47例，男26例，女21例；年龄3岁～12岁(7.71岁±2.23岁)；病灶分布：单侧20例，双侧27例。两组患儿性别、年龄及病灶分布等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 ①经影像学、实验室指标、神经电生理学检查，符合小儿急性播散性脑脊髓炎诊断标准[5]，脑脊液中蛋白含量与有核细胞数增高，氯离子浓度降低，磁共振成像(MRI)显示多个病变区域；②临床表现为意识障碍、肢体瘫痪、惊厥发作、神经受累、感觉异常、大小便潴留等症状；③急性或亚急性起病；④无脱髓鞘病史；⑤患儿家属或监护人均知晓本研究，且签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①合并代谢性、血管性及肿瘤性疾病；②治疗依从性欠佳；③对糖皮质激素与免疫球蛋白过敏；④有精神疾病或认知功能障碍；⑤已接受其他糖皮质激素或免疫球蛋白治疗。

1.4 治疗方法 两组患儿均给予降低颅内压、降温、纠正水电解质紊乱等常规治疗。对照组给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(辽宁海思科制药有限公司，国药准字H20133234，规格：每支40 mg，批号20150712)治疗，静脉注射，剂量10 mg/(kg·d)～20 mg/(kg·d)，1周为1个疗程，持续治疗4个～12个疗程。治疗组采用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠联合静注人免疫球蛋白(河北大安制药有限公司，国药准字S20063021，规格：每瓶300 mg，批号20150915)治疗，甲泼尼龙琥珀酸钠使用方法同对照组，静脉注射甲泼尼龙琥珀酸钠2周～4周后，开始采用5%葡萄糖溶液稀释人免疫球蛋白，静脉输注，剂量400 mg/(kg·d)，开始输注速度为1.0 mL/min，持续15 min，若未出现不良反应，酌情加速。其中人免疫球蛋白治疗时间为3 d～5 d，甲泼尼龙琥珀酸钠持续注射4个～12个疗程。

1.5 观察指标 ①免疫功能：抽取病人清晨空腹静脉血5 mL，将血液标本置入无菌试管内，保存待测。离心处理血液样本，提取血清，应用免疫比浊法检测血清免疫球蛋白水平，包括免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)。②临床症状持续时间：治疗期间，详细记录患儿临床症状持续时间，如发热、意识障碍、颈项强直。③不良反应：观察患儿不良反应发生情况，包括肥胖、头痛、水肿、咳嗽等。

1.6 疗效评定标准[6]治愈：治疗1周后，惊厥发作、肢体瘫痪、感觉异常等临床症状与体征均完全消失，意识清楚，无神经功能损害；显效：治疗2周后，患儿病情显著减轻，肢体瘫痪、感觉异常等临床症状明显缓解，意识清楚；有效：治疗30 d后，多数临床症状或体征均消失，肢体运动功能轻度受限，意识清楚；无效：患儿治疗30 d后，病情仍未缓解，临床症状与体征均未明显改善，甚至加重，存在明显的肢体功能障碍与意识障碍。

2 结 果

2.1 两组免疫功能指标比较 治疗前，两组IgA、IgE、IgG、IgM免疫功能指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组4项免疫功能指标较治疗前均呈不同程度降低，尤以IgG、IgM为著，治疗组IgE、IgG、IgM均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表1。

表1 两组免疫功能指标比较(±s) mg/L

2.2 两组临床疗效比较(见表2)

表2 两组临床疗效比较 例(%)

2.3 两组临床症状持续时间比较 治疗组发热、意识障碍、颈项强直临床症状持续时间均明显短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

2.4 两组不良反应比较(见表4) 治疗组不良反应发生率为17.02%，略低于对照组的21.28%，差异无统计学意义(χ2=0.275，P>0.05)。

表3 两组临床症状持续时间比较(±s) d

表4 两组不良反应发生率比较 例(%)

3 讨 论

急性播散性脑脊髓炎病变多累及蛋白质，亦可损害皮层与深部灰质结构，急性期表现为炎性细胞浸润，与晚期相比，可出现细胞增生与胶质形成[7-8]。临床资料显示，急性播散性脑脊髓炎患儿发病前多存在疫苗接种史、感染史，其潜伏期为2 d～21 d。急性播散性脑脊髓炎相关的病毒感染主要有肠道病毒、流感、腮腺炎、巨细胞病毒、柯萨奇病毒、单纯疱疹病毒，而与其相关的疫苗多为乙型肝炎、狂犬病、百日咳、白喉、脊髓灰质炎、日本乙型脑炎等[9-10]。既往临床诊断该病缺乏明确的标准，故其诊断鉴别难度较大。目前，多数研究认为脑和脊髓MRI是一项临床应用价值最为显著的检查技术。本研究应用MRI检查发现病变多累及大脑皮层或皮质下与深部白质区，少数病变局限于胼胝体，这与徐敏等[11]研究结果相一致，故本研究认为MRI对急性播散性脑脊髓炎具有较高的敏感度，同时结合患儿是否存在呼吸困难、四肢瘫痪、昏睡、大小便潴留等症状，尽早诊断急性播散性脑脊髓炎，以便及时予以治疗，改善预后。

就临床治疗而言，急性播散性脑脊髓炎临床预后佳，有助于恢复患儿生理功能，避免造成永久性机体损伤，而一旦预后欠佳，极有可能导致认知功能障碍，进而造成一定程度上的后遗症[12-13]。因此，对于急性播散性脑脊髓炎患儿，在及早诊断、及时治疗的同时，还应注重综合治疗。糖皮质激素是治疗急性播散性脑脊髓炎的首选药物，可通过稳定溶酶体膜、细胞膜等作用，促进毛细血管通透性减低，减轻脑细胞损。但对于激素抵抗感染后的急性播散性脑脊髓炎患儿疗效欠佳，且关于临床使用剂量、减量方式及种类仍缺乏统一规范[14-16]。人免疫球蛋白是一种免疫增强剂，注射该药属于被动免疫疗法，通过将含有大量抗体的免疫球蛋白输给患儿，快速形成免疫保护状态，进而提高机体免疫功能；加之抗体与抗原能够相互作用，将病毒与细菌直接杀死，故人免疫球蛋白可有效防止病毒、细菌感染[17-18]。目前，人免疫球蛋白主要用于治疗免疫缺陷病，预防肝炎，防治腮腺炎、水痘、麻疹等，或联合抗生素治疗病毒性或细菌性感染。与此同时，有研究显示，急性播散性脑脊髓炎可能为机体自身免疫反应的一种，发病后患儿血清免疫球蛋白水平均表现为不同程度的升高，尤其是IgG[19-20]。故本研究选用治疗急性播散性脑脊髓炎常见的一种糖皮质激素即甲泼尼龙琥珀酸钠，并联合人免疫球蛋白治疗急性播散性脑脊髓炎。结果显示，治疗组治疗后IgE、IgG、IgM免疫球蛋白指标均低于对照组，其中IgG与IgM显著低于对照组，提示甲泼尼龙琥珀酸钠联合人免疫球蛋白治疗急性播散性脑脊髓炎可显著减轻患儿中枢神经损伤，改善免疫功能，降低血清IgG水平。其原因可能为大剂量使用糖皮质激素可抑制B细胞转化为浆细胞，减少抗体，降低体液免疫反应。另外，治疗组临床总有效率明显高于对照组，临床症状持续时间均明显短于对照组，提示联合用药有助于增强临床疗效，加快临床症状消失，从而减轻患儿痛苦，改善其生活质量。甲泼尼龙琥珀酸钠的作用在于促进毛细血管细胞功能增强，减低血管通透性，缓解脱髓鞘程度，达到改善血脑屏障、提高神经传导功能的作用，降低中枢神经炎性反应。特别是大剂量使用甲泼尼龙琥珀酸钠，可发挥强大的非特异性免疫抑制效果，诱导T细胞凋亡，缓解病变组织炎症反应与水肿程度，减轻微血管损伤，并能够促进患儿血液循环。人免疫球蛋白的作用机制主要表现在抗免疫途径方面：①大剂量使用人免疫球蛋白能够将效应细胞的Fc受体封闭，抑制免疫反应，减轻神经细胞损伤，降低炎症介质含量，起到保护脑细胞，恢复脑功能的作用[21]。②减少大剂量应用激素后因免疫功能下降而造成的感染合并症，抑制惊厥[22]。③增强抗原识别，调节体内T细胞功能，对细胞免疫活性进行调节，封闭抗自身抗体，达到缓解炎症性血管损伤，阻断免疫损伤的目的[23]。④促进神经髓鞘再生。在不良反应方面，由于本研究对入选病人进行了严格的筛选，排除了对两药不可耐受或过敏病人，因而两组均未出现严重的不良反应，多表现为轻微头痛、水肿、咳嗽等症状，治疗组不良反应发生率低于对照组，考虑其原因可能与加入人免疫球蛋白有助于抑制免疫反应，增强患儿机体免疫功能有关。而在实际应用中需注意的是，对于胃溃疡、糖尿病、结核病、动脉硬化、高血压、心力衰竭等病人忌用，用药期间密切关注是否发生水钠潴留、消化性溃疡、胃肠道穿孔等不良反应，以便及时采取干预措施[24-25]。人免疫球蛋白主要防治病毒性传染，可提高机体免疫功能，通常采用肌肉注射的方式给药，为避免污染，应打开后一次性用完。本研究不足之处在于，未对患儿炎症反应程度及炎性因子表达进行观察与研究，缺乏对甲泼尼龙琥珀酸钠抗炎作用的深入分析，不利于研究的完整性，且所选病例有限，后期可考虑增加两药联合应用对急性播散性脑脊髓炎患儿炎症反应的影响，并适当增加病例样本，延长随访时间。

综上所述，甲泼尼龙琥珀酸钠联合人免疫球蛋白治疗小儿急性播散性脑脊髓炎，可显著改善患儿免疫功能，改善临床症状，减轻患儿痛苦。