难治性膀胱过度活动症的治疗装置和技术的最新进展

石晓志，乔西民，徐晓峰，杜泉，李楠，郭团茂，刘国雄

1.陕西中医药大学 第二临床医学院，陕西 咸阳 712046；2.咸阳市中心医院 a.泌尿外科；b.骨科，陕西 咸阳 712000

引言

膀胱过度活动症（Overactive Bladder，OAB）是泌尿外科常见病之一，以尿急为主要临床症状的一种膀胱功能障碍性疾病，主要临床表现为尿急、尿频和夜尿增多，部分患者伴有急迫性尿失禁且多发于女性，给患者带来了极大的困扰[1]。根据最近的AUA/SUFU指南，有3种标准的OAB临床治疗方案被推荐使用，一线治疗侵袭性低于二线和三线治疗。患者的一线治疗选择包括行为治疗，如膀胱训练、膀胱控制、盆底肌训练、液体摄入管理及其他生活方式调节[2]。患者的二线治疗方案包括药物治疗，如抗胆碱能药物和β患肾上腺素能受体激动剂。二线治疗的挑战是病人的依从性和实际临床治疗的持久性。在OAB中，当患者对症状改善的预期得不到满足或治疗出现不可耐受的不良反应，这些都可能导致治疗失败[3]。30%～77%的OAB患者在一年内停止使用抗毒蕈碱药物[4-5]。荟萃分析结果表明在抗胆碱能药物的速释剂型与缓释剂型之间，缓释剂型导致的口干发生率更低，应优先选择[6]。最近一项关于OAB的米拉贝隆β米肾上腺素能受体激动剂治疗的研究显示，治疗开始12个月后，该治疗的依从性较低（44%）和持续性（19%）[7]。

第三线治疗方案虽然更具有侵入性，但已被证实可以更好地改善难治性OAB症状。第三线治疗包括次肉毒杆菌素逼尿肌注射、骶神经刺激（Sacral Nerve Stimulation，SNS）、胫神经刺激（Tibial Nerve Stimulation，TNS）等[8]。在此，我们回顾了用于OAB治疗的创新，寻找替代性干预措施可提高患者的接受度、坚持性和持久性。

1 SNS治疗装置的创新

SNS是广泛用于治疗一系列包括OAB在内的膀胱疾病。其中，美郭力推出的一种骶神经调节的设备，OAB治疗成功率高达83%[9]。SNS疗法的缺点之一是其与装置有关的不良事件和手术再干预的高比率。研究表明，通过SNS疗法的36个月，11%的受试者因为电量耗尽，需要电池替代物[9]。考虑到这些问题，新SNS技术的开发集中于减少与装置相关的不良事件和手术再介入的发生。Axonics最近开发了一种用于治疗OAB和大便失禁的新型SNS设备[10]。该装置于2016年获准用于治疗欧洲和加拿大的OAB。它是主要由一个小型5 cm³的可充电神经刺激器（比目前可用的美敦力SNS IPG小60%）和一根带有四根电极的尖头导线组成（图1）[10]。4个电极的导线通过手术经皮插入骶骨中，随后连接到位于臀部上部皮肤下的植入式脉冲发生器，随后轻度电脉冲刺激位于骨盆区域的骶神经以改变其活动并纠正错误的神经信息（图2）[10]。

图1 Axonics公司的新型SNS设备 图2 SNS设备工作图

植入式脉冲发生器电池可在身体内充电15年，可避免IPG频繁更换。此外，该设备是电流控制的，因此输出电压根据组织阻抗自动调节。这可能提供更一致的治疗。植入SNS装置时考虑一个重要因素是病人未来可能进行磁共振 成 像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）。1.5～3 T 头部MRI目前已被批准用于Axonics骶神经调节设备的患者。

目前有一项前瞻性多中心临床研究（RELAX-OAB试验），旨在评估Axonics SNM系统作为治疗OAB症状的辅助手段的效果，确认患者满意度和收集生活质量数据。研究的3个月数据显示73%的植入受试者有反应，OAB症状改善超过50%，18%的受试者报告了与器械有关的不良事件[11]。

2 TNS治疗装置的创新

TNS是一个通过刺激位于踝关节内侧的胫神经，从而实现对膀胱活动调控，已被证明在治疗OAB症状方面是安全有效的[5]。根据AUA/SUFU所述的治疗OAB准则，经皮TNS患者必须愿意和能够频繁的接受就诊治疗。大多数经皮TNS治疗方案提示每周治疗12次，然后进行频繁治疗以维持OAB症状改善[12]。这种方法需要定期到诊所就诊并且需要专业医护人员的参与，会导致病人既费时又昂贵。考虑到这些因素，利用新技术已经开发了一个植入TNS系统，可以由患者在家就诊治疗，这就避免了频繁去医院的问题。

目前有两种用于治疗OAB的植入式TNS装置正在被研究。Bioness Stimrouter神经调节系统是这些设备之一。该设备可在局麻下植入，它由一个植入的导线、一个集成的接收器和三个与胫骨后神经密切相关的电极触点组成。该导线捕获从外部脉冲发射器和电极贴片透皮无线传输的刺激能量（图3）[13]。外部脉冲发射器是可充电的，只在胫骨神经刺激期间佩戴在皮肤表面。一个程序员跟踪设备的使用和调试。程序员用无线射频控制外部脉冲发射机。这种装置以前在慢性疼痛患者身上进行了测试，没有显示出与设备相关的严重不良事件[14]。目前，在一项前瞻性、多中心、随机双盲试验中，评估该装置对OAB症状患者的胫后神经电刺激治疗的安全性和有效性[15]。治疗方案指导患者每周至少刺激3～7天，每天至少30 min，共6个月。

图3 Bioness Stimrouter神经调节系统

Bluewind Medical正在开发另一种新型植入式TNS技术。这款神经刺激器是无线、无电池的，并且尺寸比市面上常见的神经刺激器小90%（图4）[16]。

图4 Bluewind Medical公司的新型TNS模式图

通过它，医生仅仅需要30 min做个简单的微创手术，将设备植入小腿的胫神经附近就能治疗OAB。该设备有两种型号，取决于植入所使用的技术。医生可以选择两种外科技术，即外科植入术或经皮注射，根据他们的偏好和病人的需要。手术植入装置，通过一个小切口，然后用一个单一的缝线固定在胫神经附近。该手术可根据外科医生的偏好在局部或全身麻醉下进行。对于经皮注射，可置于超声引导下，使用指定的传送系统插入。该装置由一个控制治疗参数的外部控制单元无线供电，并在家中接受治疗时作为脚踝手镯佩戴（图5）[16]。医生程序员用于远程设置每个患者的刺激参数，以优化治疗结果。该公司提出的治疗方案是每天30 min的自我治疗，同时进行正常的日常活动。最近，一项前瞻性多中心研究评估了RENOVA系统在治疗OAB伴或不伴尿失禁患者中的安全性和性能。这项研究对34名受试者进行了长达6个月的随访，并对结果进行了分析。结果显示，在6个月的随访中，71%的受试者在OAB症状改善方面有50%以上的改善，其中27.6%的急迫性尿失禁患者已经变得“干燥”，这意味着他们不再尿失禁[17]。据报道，一项严重不良事件报告（2.8%）需要移除植入物，在进一步随访中没有并发症被报道。

图5 设备脚踝佩戴

3 脂质体+肉毒杆菌神经毒素

目前我们认为A型肉毒毒素逼尿肌注射是OAB治疗疗效较好、微创、无毒的新方法，它的机制是影响乙酰胆碱的释放和肌肉松弛，但容易发生逼尿肌麻痹性损伤进而出现尿潴留等毒副作用[18]。脂质体具有水和非水（脂）性，可用于脂溶性和水溶性毒素的输送。脂质体已被美国食品和药物管理局批准用于安全有效地输送几种药物如亲脂性药物辣椒素和亲水性药物肉毒杆菌毒素[19]。肉毒素A通过脂质体运输可以获得更持久的疗效并减少毒副作用[20]。有一项针对24名OAB患者做的双盲随机平行对照试验表明[21]：通过脂质体介导膀胱灌注A型肉毒毒素能显著减轻患者尿急、尿频的症状，且复发率低；对比单纯逼尿肌注射A型肉毒毒素，通过脂质体介导能减轻该药物注射带来的毒副作用[22]。脂质体作为一种纳米材料在药物的膀胱灌注方面具有很大的前景。

4 射频治疗

最近，膀胱内的射频治疗被认为具有影响和破坏膀胱中的神经信号传导通路的能力，从而可能对OAB症状产生影响。两家公司正在开发与射频膀胱内治疗相关的新技术。NewUro的经尿道膀胱分割（Transurethral Bladder Partition，TBP）装置是一种有很前景的射频技术，正在开发用于治疗OAB。研究表明，逼尿肌过度活动表现为在充盈期不受限制的广泛强直性逼尿肌收缩。这种收缩可由独立的局部起搏器发起，并通过增加的导电回路通过膀胱壁。TBP旨在破坏膀胱过度活动症的异常电活动和传导。NewUro TBP装置利用可控射频能量消融组织，有效地“屏蔽”异常电活动并限制它们扩散到整个器官（图6）[23]。这个想法源于心脏消融技术，其中异常电活动和传导途径的破坏被用于治疗心律失常。建议将NewUro的TBP治疗作为微创手术进行。该系统由一次性的切片射频导管和射频发生器组成。一次性导管通过尿道进到膀胱中，并且导管膨胀以与扩张的膀胱壁紧密接触。然后，通过导管将射频发生器从导管中发射出来，形成薄的射频消融线，将膀胱分割成几个独立的区域，命名为经尿道膀胱分区。膀胱分割将逆转异常电活动，并将导致OAB症状的缓解。过去，诸如膀胱横切或肌切开等手术旨在破坏这些异常电活动，肌肉纤维连续性的破坏可能在这些外科手术治疗中起到了一定的作用。

图6 NewUro TBP装置

迄今为止，在OAB治疗中没有可用于支持经尿道膀胱分割的人类临床数据。分离猪膀胱的初步实验表明，TBP可以降低独立膀胱收缩的频率和幅度，而不会降低膀胱张力和损伤膀胱的神经，然而，在建议这种治疗之前，人体临床试验将是必要的。Amphora Medical目前正致力于开发一种新的膀胱镜设备，该设备能够利用射频作用于膀胱三角区附近的区域，从而理论上抑制神经信号传导并恢复正常的膀胱功能。专门的膀胱镜将促进可视化和射频治疗OAB[24-25]。该公司目前正在进行两项研究，一项是在比利时和加拿大进行的I/II期临床研究，评估Amphora OAB系统在治疗膀胱过度活动引起急迫性尿失禁的安全性和性能。另一项在美国进行的I/II期研究正在评估Amphora OAB系统与第一项研究相同人群的安全性和有效性。这两项研究都很活跃，迄今为止还没有结果。

5 总结

OAB的治疗新技术正在积极发展。无论改进已建立的治疗方法（如SNS或TNS），还是更新的技术（如膀胱的射频消融或脂质体介导的A型肉毒素膀胱注射），许多人都承诺将其作为治疗OAB的新选择。其中一些疗法已经在早期临床试验中显示出有希望的结果，而另一些疗法则刚开始试验或仍处于发展阶段。无论哪种方式，对于OAB治疗都是激动人心的，因为我们希望提供替代干预措施，以便为患者提供更好的治疗选择，从而实现更好的症状改善，患者接受度，依从性和持续性。这些新疗法如果被证明是安全和有效的，有一天会改变我们目前OAB患者的治疗。