吡啶硫酮类化合物研究进展

李海涛 李川川

上海化学试剂研究所有限公司 （上海 200333）

0 概述

为了有效地防治霉变，许多国家的科研人员都在寻找抗菌力强，毒性较小，抗菌谱宽，价格低廉，同时具有水溶性的防霉、防腐杀菌剂，近年来，具有生物活性的杂环类化合物成为有机合成工作研究最活跃的领域之一。Shaw[1]在1943年发现曲霉酸有抗菌作用，此后，国内外学者解析了其化学结构与杀菌活性的关系，从而发现了安全、高效、具有广谱杀菌活性的吡啶硫酮类化合物[2-4]，其结构如图1所示。

图1 吡啶硫酮类化合物的结构

吡啶硫酮类化合物包括N-氧化-2-巯基吡啶（吡啶硫酮，简称PT）及其盐类，研究比较多的有PT，N-氧化-2-巯基吡啶钠盐（吡啶硫酮钠，简称SPT），N-氧化-2-巯基吡啶锌盐（吡啶硫酮锌，简称ZPT）和N-氧化-2-巯基吡啶铜盐（吡啶硫酮铜，简称CPT），这些产品广泛用于日用化工、涂料和农药等领域[5-9]。

在日用化工领域，ZPT具有优良的抗鳞片化和抗溢脂性能，能有效杀死产生头皮屑的真菌，因此，ZPT用在洗发水中，可以起到止痒、去屑、减少脱发和延缓白发的作用。经调研发现，国际上及国内许多洗发水生产厂家选用ZPT作为抗头皮屑添加剂。除用于生产洗发水外，ZPT还用于香皂、牙膏和其他液体洗涤剂中。此外，SPT可用于日用化工、纺织品、皮革制品、材料助剂等领域产品的防霉抗菌。

在涂料领域，ZPT，CPT是新型的优良、广谱、环保、低毒的抑菌剂。ZPT，CPT常与其他含锌、铜的抗菌剂复配，用于轮船防污涂料的生产。添加ZPT，CPT复配物的防污涂料用于远洋轮船、潜艇的船体，可以达到新型防污涂料的标准，即在有效防止海洋生物附着船体的同时不会对海洋环境造成污染。同时，ZPT，CPT还可以添加到建筑物的内外墙涂料中，用以防止墙体在潮湿的空气中发生霉变，这在保护古文物方面具有重要的意义。

在农药领域，吡啶硫酮盐类化合物是被人们称作“万亩定”的一类农药，对多种果树、麦类、棉花、蔬菜的病害有效，现已用于防治苹果卷叶病和疮痂病。此外，PT可用作植物生长调节剂，SPT可作为蚕座消毒剂及家蚕人工饲料的防腐添加剂。

在医学领域，SPT被称为吡硫霉净，作为抗菌药用于治疗花斑癣、脂溢性皮炎等皮肤疾病[10]，也可用作化妆品的防腐剂。近年来有研究表明，SPT及其衍生物钠盐在低浓度下能有效抑制人体多种恶性肿瘤细胞[11-12]。此外，ZPT在医学领域也有一定的应用，现已用其配成功能性霜剂，用于治疗体股癣、手足癣及脂溢性皮炎。

随着研究的不断深入，近年来新的吡啶硫酮类化合物被陆续开发出来，其中具有代表性的有2种。

（1）吡啶硫酮脲

吡啶硫酮脲[13]为高效、广谱、使用安全方便的杀菌防霉剂，对多种霉菌和细菌都显示出良好的抑杀效果；其用在洗发水内有媲美ZPT的去屑止痒效果，还可用于涂料、农业、工业循环冷却水、医药等领域。其化学结构式见图2。

图2 吡啶硫酮脲的化学结构式

（2）双吡啶硫酮

双吡啶硫酮[14]又称双硫氧吡啶，具有高效广谱的抗细菌和抗真菌作用，在工业、农业上具有广泛的应用。近来临床研究发现双吡啶硫酮具有抗肿瘤活性，还具有潜在的治疗急性肺损伤的可能性。其化学结构式见图3。

图3 双吡啶硫酮的化学结构式

1 吡啶硫酮类化合物的合成方法

鉴于吡啶硫酮类化合物具有卓越的抗菌防霉生物活性和日益广泛的用途，近年来国内外科研工作者对吡啶硫酮类化合物进行了深入的研究。目前文献报道的合成方法主要有4种[15-18]。

1.1 合成方法一

以吡啶为原料，首先进行齐齐巴宾反应，然后进行氨基N-酰基化反应、N-氧化反应、酰胺水解反应、重氮化、桑德迈尔反应、巯基化反应，最后与金属铜、锌的硫酸盐进行络合反应。反应式为：

该合成路线步骤多，总转化率低，所用原料氨基钠为一级易燃品，而中间产物2-氨基吡啶为一级毒品，所以该方法现在已经较少采用。

1.2 合成方法二

氢氧化钠（NaOH）催化氧化吡啶的合成方法。首先使用30%的过氧化氢（H2O2）氧化吡啶，然后以NaOH作为催化剂，在二甲亚砜、甲苯、硫粉的体系中合成PT。反应式为：

该方法虽然简单、原料易得且廉价，但是反应总体的产率较低，只有17%左右。

1.3 合成方法三

脱羧法。2-羧酸吡啶-N-氧化物金属盐在高温下脱去羧基，生成N-氧化吡啶盐，然后通过巯基化、络合反应可得到吡啶硫酮锌。反应式为：

该方法步骤较少，但原料较为昂贵且脱羧反应危险系数高，故现已很少采用。

1.4 合成方法四

吡啶首先被氧化成N-氧化吡啶，然后在NaH，LiH等强碱的催化作用下，反应生成2位金属元素取代的N-氧化吡啶；再与硫粉进行巯基化反应得到金属盐，与硫酸盐络合得到吡啶类的防污杀菌剂。反应式为：

该方法操作起来比较复杂，且碱金属的氢化物价格昂贵，反应时需要过量但是无法回收，故该法使用较少。

上述几种合成方法从原料的来源、收率、原子经济性以及实验的安全性考虑，都存在一定的不足，故目前吡啶硫酮类化合物的合成工艺多数采用合成方法一的改良方案：以常规化学品2-氯吡啶为起始原料，经过氧化、巯基化后直接与金属盐进行络合，得到目标产物。该工艺操作简便、合成步骤较少，收率高，已被广泛认可并应用到生产中。反应式为：

2 合成吡啶硫酮类化合物的反应选择性探讨

目前所采用的吡啶硫酮类化合物的合成方法，主要反应为氧化反应和巯基化反应，从反应机理着手，对反应的选择性作进一步研究。

2.1 吡啶氧化反应

吡啶分子中的氮原子含有一对未成键孤电子，容易被氧化生成氮氧化物。目前已有大量吡啶氧化反应相关的研究，主要着重于以下3个方面。

2.1.1 以H2O2为氧化剂

H2O2作为催化剂，反应比较温和且廉价，反应后变为水，属于环境友好型催化剂。当吡啶环上有吸电子基时，用H2O2进行N-氧化反应，产率稍低，反应时间需要延长。Jain P等对其进行了研究。

当吡啶环上有给电子基团时，Den Hertog等对其进行了研究，H2O2催化能得到较高的产率。

为了进一步提高N-氧化的产率、缩短反应时间，尝试向反应中加入不同的催化剂。Boudakian等使用硫酸氢盐与硫酸组成的氧化体系，取得了较好的实验效果。反应原理为硫酸和硫酸氢盐被H2O2氧化为过硫酸（H2SO5）与过氧硫酸盐MHSO5，使反应进行更加完全。

Ikuo Matsumoto采用少量的吡啶二羧酸N-氧化物、钨酸钠作为催化剂，反应时间短、收率较高。

Cabre Castellvi等用磷钨酸作催化剂，在室温下用H2O2氧化吡啶及其衍生物，也有较好的产率。

Gary等用树脂酸（DA）为溶剂，在无水条件下，用H2O2氧化吡啶及其衍生物，产率也非常的可观。

Lawrence等用马来酸酐作催化剂，以乙酸为溶剂，氧化过程中生成过马来酸或H2O2复合物、过氧乙酸等，加快了反应的进行。

2.1.2 以过氧酸及其盐作为氧化剂

过氧乙酸容易制备，而且价格较低，反应过程比较温和，同时选择性较强，是一种具有良好氧化性能的催化剂。

Wnuk等用过氧乙酸氧化吡啶及其衍生物，但是分子中的双键不会受到影响。

过氧酸比较容易分解，存放时间长、温度高会降低其浓度和氧化性，且容易爆炸，这也是反应中存在的缺陷。目前，过氧乙酸可以被替换为稳定的过氧酸盐，比如单过氧邻苯二甲酸镁六水化合物，其氧化性能也较好。

2.1.3 其他氧化剂的应用

过硼酸钠{Na2[B2(O2)2(OH)4].x H2O，SPB}是一种固体氧化剂，通常条件下比较稳定、抗冲击、易于贮存和运输，廉价易得，易被还原且无毒[19-21]。

目前，分子筛催化剂也在氮杂环及其衍生物的氧化反应中有着广泛的应用，如用分子筛催化、H2O2氧化异烟腈得到高产率的氮氧化异烟腈[22]。

2.2 吡啶巯基化反应

巯基化反应是吡啶硫酮类防污杀菌剂合成的关键部分。该反应对于反应条件的控制要求较高，特别容易生成硫的副产物，造成产率偏低的状况。目前文献报道的巯基化反应的方法有2种。

（1）以硫脲为巯基化试剂

（2）以NaSH为巯基化试剂

以硫脲为巯基化试剂，收率为60.3%，该方法的合成步骤多，反应时间长，原子经济性差；而以NaSH为巯基化试剂[23]，严格控制pH=9，在氮气的保护下，收率可达到72.4%。相关文献也报道了以Na2S为巯基化试剂的方法[24]，虽然可以缩短反应时间，但是收率仅有60%左右。

在上述方法的基础上，邓楠等对巯基化反应进行了改进。利用NaSH与Na2S的缓冲体系进行巯基化反应，有效地控制pH在9.7～10.7之间，可减少副产物的生成。当pH＜8.5时，反应中的S2-易与H＋结合生成硫化氢气体逸出；当pH＞10.7时，容易发生水解，易生成副产物硫醚，通过有效地控制，收率可以达到85%左右[25]。

3 吡啶硫酮类化合物的主要应用性能

3.1 吡啶硫酮类化合物的杀菌机理

吡啶硫酮类化合物的杀菌机理如图4所示[9]。

图4 吡啶硫酮类化合物的杀菌机理

吡啶硫酮类化合物作用于细菌细胞上，在外部环境pH不同的情况下，它的杀菌机理略有不同。当外部环境为酸性或者中性时，吡啶硫酮类化合物容易将H＋带入细胞中，而将K＋带出细胞外，发生H＋与K＋的交换；当外部环境为碱性时，吡啶硫酮类化合物容易将Na＋带入细胞，而将 K＋与Mg2＋带出细胞外。离子梯度的改变使得细菌无法获取营养而最终被“饿死”，而吡啶硫酮类化合物在杀菌的同时自身并没有被消耗。

3.2 吡啶硫酮类化合物的抗菌性能

PT，SPT，ZPT对多类菌种都显示出良好的抑杀效果，其对各种微生物的最低抑制浓度(MIC)如表1所示。由表1可以看出，吡啶硫酮类化合物的抗菌防霉性能广谱且高效。

3.3 吡啶硫酮类化合物的毒性

虽然吡啶硫酮类防污剂被认为是绿色抗菌防霉剂，但随着该类抗菌防霉剂的广泛使用及各项研究工作的深入，发现其对生态系统产生的毒性不容忽视。目前对吡啶硫酮类化合物环境效应的研究大都集中在其对海洋生物的影响上。Goka的研究显示，ZPT可以诱发鱼背骨畸形；Kobayashi等[26]的研究表明ZPT对海胆具有生殖毒性。同时，随着含有吡啶硫酮类化合物的洗护产品的大量生产和使用，该类化合物随生活排水被直接排放到河流中的量越来越大，其对淡水生物的影响值得关注。

4 总结与展望

吡啶硫酮类化合物是一种重要的工业杀菌防霉剂，为使其得到更加宽泛的推广应用，在今后的研究中应受到更多的重视，建议在以下3个方面继续有所突破：

表1 吡啶硫酮类化全物对微生物的MIC mg/L

（1）吡啶硫酮类化合物在使用中仍有三大缺点：一是水溶性差，不利于提纯精制；二是对光不稳定；三是熔点高，不便于做成制剂。因此，找出对现有产品更好的提纯及深加工方法，可以有效提升其应用性能，同时进一步开发合成出不同类别的吡啶硫酮衍生物，研究出结构与性能的关系，为生产出高效、低成本的新型杀菌防霉剂提供理论依据。

（2）吡啶硫酮类化合物在合成中收率偏低，以致产品原料成本偏高，需进一步深入研究反应机理，找出更为理想的反应条件及催化剂。

（3）进一步研究吡啶硫酮类化合物的环境归宿，以及其对非目标生物体的毒理效应（如对水体中鱼类生物的累积性和最小毒性等），有助于筛选出更加理想的防污杀菌剂。

目前，虽然吡啶硫酮类化合物防污杀菌的市场前景比较乐观，但其对环境的影响不容忽视，需要持续系统地进行研究。