产后抑郁症的靶向治疗研究进展

任 鹏，孙 立，郭 航 综述 郭文治 审校

产后抑郁症(postpartum depression，PPD)是孕产妇在产褥期出现的、以精神行为异常和情绪低落为主要表现的综合征，表现为精神过度紧张，容易产生恐惧、多疑等不良情绪，甚至对生活绝望，出现离家出走、自杀等行为。PPD是世界范围内的公共健康问题，也是初产妇产后自杀的一个重要风险因素。PPD的内在原因可能是雌激素水平的剧烈波动，孕期雌激素水平会明显升高，产后激素水平迅速下降所致[1]。有流行病学统计调查显示，在围生期妇女中，罹患PPD的产妇自杀的概率显著升高，其中因PPD导致的产妇死亡占产后死亡的20%，已成为产后产妇死亡的主要原因之一[2]。但是，到目前为止学术界关于PPD的发病机制仍然存在很大的争议[3]。临床上对于PPD的治疗几乎以靶向增强单胺类神经递质的系统功能为主，以社会心理的经验性治疗为辅，但疗效有限。笔者在查阅相关文献基础上，对PPD治疗的进展进行了综述，并提出一个新的潜在治疗靶点蛋白。

1 PPD抗抑郁治疗

1.1 药物治疗 PPD相对于单纯抑郁症的药物治疗应考虑对子代的影响。因此哺乳期妇女选择抗抑郁药物治疗时，需要考虑哺乳婴儿摄入药物的相对剂量，Rowe等[4]的临床研究指出，常用的一线抗抑郁药物舍曲林、帕罗西汀在母乳喂养的婴儿血清中的浓度很低，几乎检测不到；而氟西汀则在母乳喂养的婴儿血清中检测到的浓度相对较高。由此推荐临床治疗PPD应选用舍曲林或者帕罗西汀，而应避免氟西汀的使用。Hantsoo等[5]采用单中心、6周、随机双盲安慰剂对照试验，对38例分娩后3个月内出现抑郁症状的产妇服用舍曲林，研究显示：舍曲林产生的反应率(59%)明显高于安慰剂(26%)，且有2倍以上的缓解率(53%∶21%)，PPD妇女更有可能通过舍曲林治疗来缓解抑郁症，这一发现在分娩后4周内出现抑郁症状的女性中更为明显。

经典的抗抑郁药广泛应用于临床，其理论基础主要是经典“单胺假说”，即认为抑郁症的发生主要与脑内单胺类递质(5-HT，NA等)或者相应受体功能低下有关[6]。但近些年来的一些实验研究对这一假说仍有不支持的地方，并不能证明5-HT和NE等单胺类神经递质消耗与抑郁症之间的因果关系[7]。另外，舍曲林也存在一系列的问题，包括起效延迟、残留药物反应、不良反应(性欲丧失、胃肠道效果、体重的变化等)[8]。靶向增强单胺类递质的临床治疗虽取得了一定的效果，但是发病机制仍然不明确，甚至有一些研究认为抑郁症的发病基础与单胺类递质并没有直接关系。因此PPD的抗抑郁治疗除病因发生机制不明确之外，关于抗抑郁治疗药物在产褥期的应用也存在巨大风险。随着二胎政策的全面开放，人们将更加关注PPD的临床治疗。

1.2 激素治疗 产妇从妊娠到产后1个月内雌激素、孕激素、内啡肽和皮质激素释放激素水平会大幅波动,在妊娠早中期，雌激素主要是由胎盘合成，比未怀孕前高达100～1000倍(大约15 000 pg/ml)，而在妊娠晚期到胎盘娩出第5天迅速下降到卵泡期水平(大约15 pg/ml)[9]，激素的剧烈波动可能是PPD的病因之一。事实上已有研究指出,雌二醇在怀孕和产后期间的激素水平与PPD的发生相关[10]。 Guintivano等[11]实验研究发现，雌激素(E2)介导的DNA甲基化模式与海马突触的可塑性可能是PPD病因的重要原因，并确定了两个生物标记位点HP1BP3和TTC9B基因预测PPD。在PPD动物模型上，连续4 d皮下注射E2能明显减少大鼠在FST(强迫游泳)行为学测试中的不动时间[12]。因此有人认为E2治疗PPD是一种新的治疗方法，在常规抗抑郁药物治疗无效或者效果不佳的情况下考虑选用，但目前仍然缺乏雌激素应用于临床治疗PPD的有力证据。

1.3 免疫治疗 以“神经-免疫”为核心的中枢-外周相互作用异常是抑郁症患者相关炎性免疫机制紊乱的重要病理基础，在PPD中免疫代谢调节异常为抗抑郁作用机制的研究提供了新的方向。越来越多的证据表明PPD患者体内出现了免疫系统的紊乱，临床研究显示在产后4～6周抑郁患者血清中γ-干扰素及γ-干扰素/IL-10 比值显著下降,且Th1/Th2 细胞比例失衡[13]。参与慢性精神心理应激等诱导抑郁样行为重要机制的小胶质细胞是大脑的先天免疫细胞，最近的研究表明，它们都参与中枢神经系统疾病和感染后的免疫及促进中枢神经系统功能正常，小胶质细胞功能障碍可能造成神经可塑性缺陷与许多精神紊乱[13]。另有研究认为，在产后早期IL-1水平的升高可能会增加PPD的风险[14]。还有学者在动物实验中证明，经典的抗抑郁药能干预中枢和外周的免疫调节，如降低血浆中皮质酮和IL-6水平，则降低了骨髓单核细胞和粒细胞的百分比[15]。

以上研究结果共同说明了神经-免疫系统中免疫稳态失衡是促进PPD发生发展的重要途径之一。但是,也有临床研究报道指出，免疫调控疗法并不是对所有抑郁症患者都有确切的疗效。一项随机、双盲、对照临床实验发现英夫利西单抗(infliximab)主要对一些炎性生物标记物(C-RP和TNF)水平较高的抑郁症患者才表现出较明显抗抑郁效果[16]，这让PPD的免疫治疗途径陷入了困惑。

1.4 其他治疗 一般来说,认知行为治疗(CBT)和人际关系(IPT)是轻度至中度PPD患者首选的心理疗法,而抗抑郁药适合更严重的情况下使用[17]。相对于药物治疗,产妇可能更倾向于心理治疗,因为心理治疗不用担心抗抑郁药物对婴幼儿的生长发育产生的不良作用,而且这种心理治疗方式更易取得患者信任并配合治疗。但是，这种治疗方法不仅见效慢而且缺乏标准化的操作方法，又限于医疗资源，使得在临床上很难应用。近年还有人尝试脑波同步疗法，选择低频电脉冲对相关穴位进行程序化刺激，并取得了一定的疗效，且认为脑波同步疗法联合药物治疗PPD起效迅速、药物用量少、患者依从性好。但PPD是一种多病因，高复发性的疾病，这种治疗方式只是在急性发作期效果较好。

2 转位蛋白TSPO(18 ku)：未来治疗PPD的新靶点

2.1 TSPO的生理功能 TSPO与焦虑、抑郁、认知功能障碍等疾病密切相关。TSPO主要在与甾体激素合成有关的组织中表达，并分布于中枢神经系统和外周组织。在中枢神经系统中，TSPO主要分布于胶质细胞线粒体外膜，在静息的小胶质细胞中表达较低，小胶质细胞激活时表达明显上调，参与分子或离子进出线粒体的孔道—线粒体通透性转运孔(mitochondrial permeability transition pore, MPTP)的形成[18]。TSPO 重要的生理功能之一是促进神经类固醇的合成，是类固醇合成的重要组成部分,TSPO可促进胆固醇跨膜转运进入磷脂膜, 其结果是促进孕烯醇酮形成及类固醇合成。TSPO配体能增加外周组织(如：肾上腺、睾丸、卵巢、子宫等)类固醇合成, 其增加程度与TSPO亲和力有关[17，18]。

2.2 TSPO的抗焦虑抑郁作用 TSPO的下游物质神经类固醇参与情绪和应激反应调节,在动物模型上已经证实其抗焦虑抑郁样行为。在小鼠高架十字迷宫行为学模型上,孕酮(PS)1～10 mg/kg 可产生致焦虑作用,0.1 mg/kg可产生抗焦虑作用。脱氢表雄酮(DHEA)1.0～5.0 mg/kg在此模型上同样具有抗焦虑作用。中枢杏仁核被认为是调节恐惧和焦虑的关键部位 ,将神经类固醇四氢孕酮8 μg每侧灌流至大鼠脑两侧杏仁核,能显著增加大鼠进入开臂的次数和时间的百分比[19]。PPD的发生被认为与产褥期神经类固醇激素水平的剧烈波动有关，而神经甾体类固醇是精神和行为的内源性调控剂,因而推测TSPO可能通过加速合成神经甾体通路从而改善PPD患者的抑郁样行为。有研究发现，TSPO相关配体可通过加速合成下游神经甾体物质改善精神神经疾病动物的认知行为[20]，可以认为TSPO是PPD抗抑郁治疗的一个全新靶点。

综上所述，TSPO配体药物在神经性疾病动物模型上表现出广泛前景，尤其与传统的药物相比有着巨大的优势，PPD更是涉及亲子代的多因素相关异质性疾病，以TSPO为靶点的抗产后抑郁研究，还有很多不明确的地方。除此之外，长期给予外源性TSPO配体药物是否会给正常生理造成破坏，对TSPO配体药物的安全性和实际疗效也需要进一步研究，但很明确的是TSPO为PPD的治疗提供了新的方向。