骨不连风险因素的最新研究进展

雷明星 张里程 林峰 唐佩福

骨不连是骨折的严重并发症，尚没有权威定义，国内一般认为，骨折超过 6 个月未愈合为骨不连，而美国FDA 则保守地将这个时间延长至伤后 9 个月，并且连续3 个月影像学观察提示骨折部位没有进一步愈合迹象。以往研究认为骨不连发生率为 5%～10%，这些研究的参考文献均引用 Praemer[1]于 1992 年的《肌肉骨骼的流行病学》，但这篇文献并未进行相关数据分析。最新研究表明骨不连发生率为 1.9%～20.0%[2-6]，骨不连发生率虽然不算高，但我国人口基数大，人口老龄化严重，随着社会汽车制造业的发展及机械化程度的增强，骨折发生率日渐上升，且骨不连病情复杂，往往多个病因同时存在，且治疗周期长，经济负担重[7]，严重影响患者的生活质量。就胫骨骨不连而言，其对机体的影响与晚期髋关节病相当，比充血性心力衰竭更为严重[8]。因此，深入研究骨不连风险因素能够为骨不连治疗提供指导依据。筛选风险因素常采用多因素 Logistic 回归分析，有助于在众多因素之中筛选出影响预后的独立危险因素。笔者就骨不连危险因素最新研究进展作一系统综述。

骨不连的风险因素常规可分为两类：( 1) 患者自身内在因素，包括年龄与性别、并发症、吸烟与药物使用、代谢与内分泌异常以及遗传因素等；( 2) 机械不稳定及受伤特征相关性因素[9]，包括骨折部位与类型、局部感染、软组织与骨缺损的程度及治疗方式不当等医源性因素。本综述将骨不连危险因素进一步细化分类，分为患者基本信息、实验室检查、骨折特征、治疗手段、并发症及处方药物等六大类。笔者就此六类进行系统总结阐述 ( 表1)。

一、患者基本信息

1. 年龄：以往研究普遍认为高龄是骨不连的危险因素，但近期研究表明骨不连发生率存在年龄峰值，超过峰值后，随着年龄的增加骨不连发生率逐渐降低。Mills 等[2]前瞻性分析了近 5000 例骨不连患者，发现骨不连发生率的年龄峰值在 25～44 岁，之后随着年龄的增长骨不连发生率反而逐步降低。Zura 等[3]研究也得到了类似结果，该研究前瞻性纳入了 47 437 例骨折患者，56 492 处骨折，骨不连总体发生率为 2.5%，≥ 85 岁患者骨不连发生率为 1.3%，55～59 岁患者骨不连发生率为 5.5%。有研究表明，60～70 岁患者骨折主要是摔倒所致，而年轻患者骨折主要是高能暴力所致，并常伴开放性骨折，而高能暴力与开放性骨折是骨不连的高危因素[10]；另有研究表明，高龄患者的骨不连相关风险因素 ( 例如：吸烟，高血压，骨质疏松，骨关节炎以及类风湿关节炎) 相对少，然而携带这些风险因素的患者往往生存期较短，因此年龄＞75 岁反而可以认为是骨不连的保护性因素[3]。

2. 性别：目前，多数研究认为性别不是骨不连的独立预测因素。在 Zura 主持的大型前瞻性研究中 ( 纳入47 437 例骨折患者，骨不连患者 1440 例)，男性患者骨不连发生率为 2.7%，女性患者为 2.6%，差异无统计学意义，该项指标没有被 Logistic 回归分析筛选获得[3]。Mills大型前瞻性研究 (n＝4715 例) 也得到了同样的结论，骨不连发生率相近，男性为 2.3%，女性为 1.5%。然而，男性与女性骨不连发生率高峰值年龄段不一样，男性为25～34 岁，女性为 65～74 岁，并且女性呈单个高峰，男性呈双高峰[2]。也有研究提示，在 Zura 主持的另一项大型前瞻性研究中 (n＝301 916 例) 分别针对骨折特异性部位进行了指标筛选，作者在原来的基础上利用P值 (P＜0.01) 和 ( akaike information criterion，AIC) 值对指标进行了进一步筛选。在针对胫骨、桡骨、脚踝、桡骨、尺骨、锁骨及足舟骨特异性 Logistic 回归分析模型中纳入性别这项指标，可以作为预测这些特定部位骨折骨不连风险的预测因素[4]。然而，在跖骨、掌骨、躯干骨、跗骨、肱骨、尺骨、骨盆骨、髌骨、腓骨、股骨颈、胫骨、腓骨及股骨特异性分析中并未得到阳性结果[4]。

表1 Logistic 回归分析骨不连风险因素Tab.1 Logistic analysis of bone nonunion risk factors

3. 吸烟与饮酒：目前，研究者对吸烟的研究报道远比饮酒多，大部分文献认为吸烟是导致骨不连的危险因素，基础实验文献提示饮酒对骨折愈合造成不利影响[11]。动物模型研究表明，酒精抑制成骨细胞分化和功能，进而引发骨不连。Zura 等[3]研究指出，吸烟是骨不连的独立危险因素，并未得出饮酒是独立危险因素。Zura 等[4]另一项大型前瞻性研究 (n＝301 916 例) 针对 18 个骨折部位分别建立了模型，18 个模型中有 5 个模型将吸烟作为独立危险因素，2 个模型将饮酒作为独立危险因素。全宸良等[12]回顾性分析了 56 例股骨骨折术后骨不连患者，并选择 56 例骨折愈合良好的患者作为对照组，研究显示饮酒是股骨骨折术后骨不连的独立危险因素。然而，娄盛涵等[13]回顾性分析了 20 例肱骨骨折术后骨不连患者，按 1∶2 配比纳入40 例骨折愈合良好的患者，并没有得出吸烟、饮酒是肱骨骨折术后骨不连的独立危险因素。

二、实验室检查

现有文献对实验室检查各项筛选指标有限。郑鹏等[14]研究提出红细胞沉降率快、C 反应蛋白水平高与下肢非感染性骨不连骨折预后差相关，但是该研究仅单纯将患者按红细胞沉降率与 C 反应蛋白水平高低作为分组标准，并没有进行相关性分析，因此可信度不高。

三、骨折特征

1. 骨折部位：Zura 等[3]的大型前瞻性研究中分析了18 处骨盆及四肢骨折部位，发现股骨颈、胫骨、舟骨、锁骨、跖骨、脚踝、肱骨、腓骨、跗骨、尺骨，共计10 处骨折部位是骨不连的高发区。其中，骨不连发生率排在前六位的分别是：足舟骨 ( 6.4%)、股骨 ( 6.0%)、胫骨和腓骨 ( 5.2%)、胫骨 ( 4.4%)、肱骨 ( 4.3%) 以及跖骨( 3.9%)。Mills 等[2]的大型前瞻性研究中 ( 骨不连共计4715 例) 骨不连最常见的 4 个部位依次为桡骨和尺骨( 1147 例)、肱骨 ( 724 例)、胫骨、腓骨 ( 637 例) 及锁骨和肩胛骨 ( 594 例)。娄盛涵等[13]回顾性分析了 20 例肱骨骨折术后骨不连患者，研究发现左侧肱骨骨折是肱骨骨折术后骨不连的独立危险因素。研究者指出这可能与大部分人更习惯使用右手有关，右上肢的肌肉强度更高，对创伤的抵抗力更强。骨折部位骨不连高发与其解剖特点相关。胫骨前内侧缺乏肌肉组织附着，足舟骨血供缺乏，一旦损伤，相应骨组织血供难以维持，这是导致骨折特定部位骨不连发生的关键原因。

2. 骨折类型：开放性骨折、多发性骨折是骨不连的独立危险因素[3]。开放性骨折与闭合性骨折相比，开放性骨折创伤相对更大，软组织血供破坏更严重，感染的几率更高，组织血供下降，从而影响骨质愈合。此外，骨折的数量也会影响骨质的愈合，增加骨不连风险。Kevin 等[15]回顾性分析了 382 例胫骨骨折行髓内钉治疗患者，术后有 56 例发生骨不连，研究者筛选了包括年龄，性别，种族，损伤机制等在内的 34 项相关因素。研究发现骨质接触百分率，开放性骨折，骨筋膜室综合征，AO IIIB 型骨折，慢性疾病 ( HIV，丙肝，糖尿病)，性别是胫骨骨折术后骨不连独立风险预测因素。研究中筛选的骨折特征包括，骨折的节段性，骨折远端 1 / 3 或 1 / 4，近段 1 / 3，横行，螺旋形、粉碎形、斜形，双侧胫骨骨折以及 AO IIIB 型。除 AO IIIB 型外，其它骨折特征均没有纳入模型之中。Takashi 等[16]回顾性分析了 89 例开放性股骨骨折患者，AO 分型是独立风险因素，A 型骨折骨不连发生率为 6.1%，B 型骨折 16.7%，C 型骨折最高，达 41.7%，然而 Gustilo 分型、骨折具体部位、IMN 锁定方法 ( 延迟vs.即刻)，髓内钉 ( 扩髓vs.非扩髓) 等并没有被纳入模型。Fong 等[17]回顾性分析了 200 例胫骨骨折患者，37 例发生骨不连，筛选 22 项风险因素发现，术后骨质连续程度是骨不连的独立风险因素。术后骨质连续程度为 0%～25%发生骨不连的风险是 50%～100% 的 4.7 倍。

四、治疗手段

手术治疗与保守治疗相比，手术治疗是导致骨不连的高危因素[3-4]。手术治疗对软组织、血管产生一定破坏，进而影响骨质愈合。Edward 等[18]对 278 例股骨远端骨折患者行钢板内固定并进行多中心回顾性分析，筛选包括患者性别、年龄、并发症、损伤特点及治疗手段在内的17 项因素，发现骨折固定的材料是影响骨不连手术干预率的独立预测因素：与钛钢板相比，不锈钢钢板明显增加骨不连术后发生率。此外，研究者还指出肥胖、开放性骨折、感染也是骨不连的独立危险因素。当上述 4 项危险因素均为阴性时，骨不连需要手术干预的风险仅为 4%。当患者存在肥胖 ( BMI＞30 kg / m2)，使用不锈钢钢板固定后，后续仍需手术的几率达 44%，若使用钛钢板固定，风险降至 24%。Zura 等[19]对 4190 例进行前瞻性分析，发现开放性骨折、吸烟、糖尿病、血供不足、骨质疏松、癌症、类风湿性关节炎，非甾体类抗炎药 ( nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs) 能降低骨折愈合率，≥ 60 岁患者骨折愈合率与整体相当，≥ 60 岁携带骨不连风险因素的患者经过早期低强度脉冲超声，其骨折愈合率也可达到与整体相当。此外，笔者认为，医生手术的无菌意识和手术水平也可能是骨折不愈合的重要影响因素。

五、并发症

Zura 等[3]大型前瞻性研究 (n＝47 437 例) 分析了23 项合并症，结果显示骨质疏松症、骨关节炎、类风湿性关节炎及高血压是骨不连的高危因素。Zura 等[4]另一项大型前瞻性研究 (n＝301 916 例) 针对 18 个骨折部位分别建立模型，通过 Logistic 回归分析对高危因素进行筛选，骨关节炎作为独立危险因素被纳入 11 个模型中，骨质疏松作为独立危险因素被纳入 4 个模型中，肥胖作为独立危险因素被纳入 4 个模型中，骨关节炎和类风湿性关节炎作为独立因素被纳入 3 个模型中，糖尿病、肾功能不全以及静脉炎作为独立危险因素分别被纳入 2 个模型中。笔者认为，指标被纳入的模型越多，该指标越重要。筛选倾向于把吸烟也作为一项合并症，Gaspar 等[6]回顾性分析了72 例尺骨缩短骨折运用骨连接板系统治疗的患者，术后出现 8 例骨不连 ( 11%)，分析发现糖尿病及吸烟是骨不连的独立预后因素，而患者吸烟时间、甲状腺疾病、酬薪状态以及饮酒等并未纳入模型。

六、处方药

基础研究表明，NSAIDs 影响骨质的愈合[20]，环氧合酶-2 在骨折的愈合中发挥重要作用，NSAIDs 主要通过抑制这种酶进而直接导致骨折愈合受阻。临床回顾性研究并未明确 NSAIDs 与骨不连之间的联系，然而最新的 Zura 大型前瞻性研究 ( n＝301 916 例) 表明，NSAIDs 是骨不连的独立危险因素。该研究系统性地针对了 18 个特定骨折部位分别建立模型，18 项不同药物作为指标不同次数地被纳入了模型。抗凝药物作为独立危险因素被纳入 13 个模型中，NSAIDs 和阿片类药物被纳入 12 个模型中，苯联合抗惊厥药物被纳入 9 个模型中，苯二氮类被纳入 6 个模型中。上述药物被认为是影响骨不连的重要危险因素。18 项指标中，非胰岛素糖尿病药物、心血管药物及更年期激素药物没有被纳入任何模型[4]。当前，大多数学者认为虽然 NSAIDs 抑制骨质愈合，但在没有其它骨不连危险因素的情况下短疗程使用 NSAIDs 对骨折患者而言是相对安全的[5]。

本研究就患者基本信息、实验室检查、骨折特征、治疗手段、并发症及处方药物六大方面的风险因素与骨不连的关系作了详细阐述。虽然综述中所提及的风险因素均使用 Logistic 回归模型进行筛选分析，但是所得结果仍相差较大，甚至完全相反。经过分析主要原因包括：( 1) 不同研究纳入人群的数量差异较大，不同研究纳入人数从数10 人到数 10 万人不等；( 2) 部分研究针对特定部位的骨折进行分析，分析所得的结果具有骨折部位特异性；( 3)统计学标准使用各异，Zura 大型前瞻性研究基本以 P＜0.01 为标准，而其它研究基本以 P＜0.05 为标准；( 4) 人群构成比例不一，纳入人群治疗手段各异，也存在种族差异的可能性；( 5) 各指标分界点不全相同，例如不同的研究对年龄段的分段评估不一；( 6) 筛选因素的数量不同，统计学上筛选因素的数量在一定程度上影响 Logistic 回归模型的结果。因此，模型纳入因素不够稳定，差异大，真正的临床运用十分有限。后续的研究应该着力于，在临床上筛选出关键危险因素，并在此基础上建立预测术后骨不连几率的风险模型，随后临床上进一步验证和推广运用。各因素背后影响骨质愈合的具体机制仍有待进一步探究，有关影响骨质愈合的关键因子有待进一步发现。