2种降脂药物对高脂饮食金黄地鼠肝脏组织病理学影响比较研究

曹晓东，常福厚

（内蒙古医科大学新药安全评价研究中心 内蒙古自治区新药筛选工程研究中心，内蒙古 呼和浩特 010059）

随着人们生活水平的不断提高，由高脂饮食引起的高脂血症和脂肪肝的发病率日益升高。肝脏蓄积大量脂肪后，可引起局灶性肝细胞坏死、肝脏炎细胞浸润以及肝纤维化，严重时可导致肝硬化，给人们的健康带来隐患。辛伐他汀与依折麦布是目前常用的调脂药，辛伐他汀的作用原理是作为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，可干扰胆固醇体内合成的前体物质甲基二羟戊酸，从而抑制内源性胆固醇的合成[1]。辛伐他汀可由药物代谢酶CYP3A4代谢，主要代谢场所为肝脏，代谢产物主要经胆道和肾脏排出。依折麦布作为选择性胆固醇吸收抑制剂，可以附着于空肠绒毛刷状缘转运蛋白Niemann-Pick C1-like1，选择性地抑制外源性胆固醇的吸收，对饮食性高胆固醇血症治疗效果很好[2]。药物代谢试验发现，依折麦布几乎不通过主要药物代谢酶 （细胞色素P450）代谢，故几乎不与其他药物发生相互作用，也不会影响脂肪酸和脂溶性维生素的吸收。

近年来，金黄地鼠由于脂代谢方式与人类较为相似，对脂质和胆固醇更加敏感，具有造模时间短以及成本低的特点，逐渐取代了小鼠、大鼠和兔等实验动物作为新的研究脂质代谢的实验动物[3-4]。该研究旨在通过比较辛伐他汀和依折麦布对高脂饮食模型金黄地鼠肝脏组织病理学的影响，为2种药物的降脂作用临床评价提供基础数据。

1 材料与方法

1.1 实验动物

90～110 g雄性叙利亚金黄地鼠，适应性饲养1周，选取健康状况良好的40只随机分为4组，分别为空白对照组、高脂模型组、辛伐他汀组和依折麦布组。各组金黄地鼠自由饮水与进食，光照周期为12 h，饲养温度18～25℃。

1.2 饲料配方

高脂饲料配方为在基础饲料的基础上，添加15%动物脂肪、0.2%胆固醇和0.2%胆酸钠。

1.3 试验设计

对照组饲喂基础饲料，其他3组饲喂高脂饲料。给予高脂饲料2周后，辛伐他汀组每天灌胃给药3 mg/（kg·BW），依折麦布组每天灌胃给药2.5 mg/（kg·BW）。空白对照组和高脂模型组分别灌胃等体积蒸馏水。连续给药9周，禁食8 h后称量各组金黄地鼠体重，麻醉放血致死，摘取肝脏称重，放入固定液中，制备组织学切片，HE染色后用显微镜观察并拍照。

表1 各组金黄地鼠体重、肝脏重量及肝体比测定结果

1.4 数据处理

试验结果用平均值±标准差表示。利用SPSS 21.0软件对各组金黄地鼠的体重、肝脏重量及肝体比数据进行Dunnett t检验。

2 结果与分析

2.1 2种降脂药物对高脂饮食金黄地鼠体重及肝脏重量的影响

由表1可知，高脂模型组、辛伐他汀组和依折麦布组体重与空白对照组相比差异均不显著 （P＞0.05）。与空白对照组相比，高脂模型组肝脏重量显著增加（P＜0.05），辛伐他汀组肝脏重量极显著增加（P＜0.01），依折麦布组肝脏重量变化不显著（P＞0.05）。高脂模型组和辛伐他汀组的肝体比极显著高于空白对照组（P＜0.01），依折麦布组的肝体比显著低于空白对照组（P＜0.05）。

2.2 2种降脂药物对高脂饮食金黄地鼠肝脏组织病理学的影响

空白对照组肝脏剖检后眼观呈暗褐色，质地柔软，边缘锐利；高脂模型组肝脏颜色偏黄，表面有颗粒感，边缘钝圆；辛伐他汀组肝脏颜色呈土黄色，表面有颗粒感，边缘锐利；依折麦布组肝脏呈暗褐色，质地柔软，边缘锐利。

空白对照组肝脏组织学检查可见肝细胞胞质丰富，嗜酸性，以中央静脉为中心，单行排列成肝细胞索，肝细胞索之间为肝血窦（见图1A）。高脂模型组肝脏镜检观察可见弥漫性肝细胞脂肪变性，肝细胞变大、排列混乱，肝血窦被挤压，肝细胞内浅染的大小不一的空泡将细胞核挤向一边，伴随局灶性空泡变性和炎细胞浸润（见图1B）。辛伐他汀组肝脏镜检观察可见肝周边缘部肝细胞质内出现大脂肪空泡，将细胞核挤向一边，可见空泡变性和炎性细胞浸润（见图1C）。依折麦布组肝脏组织学检查可见肝细胞均质红染，胞质丰富，肝索排列整齐（见图1D）。

图1 各组金黄地鼠肝脏组织病理学观察结果（HE染色）

3 讨论

长期的高脂饮食可导致严重的肝脏脂肪蓄积，而大量的脂肪蓄积会导致肝细胞的变性坏死，严重者可导致肝脏的纤维化，给机体健康带来不良影响[5-6]。该研究结果表明，与空白对照组相比，高脂模型组、辛伐他汀组和依折麦布组的体重变化差异不显著，高脂模型组与辛伐他汀组的肝体比与空白对照组相比显著增大，而依折麦布组显著减小，结合各组组织学检查结果可知，与辛伐他汀相比，依折麦布可以更好地降低高脂饲喂的金黄地鼠肝脏的脂肪蓄积，降脂效果更好。

肝脏的大量脂质蓄积可导致肝脏颜色变黄、边缘变钝圆以及肝脏重量增加。由组织学观察结果可知，肝脏的脂质蓄积多在中央小静脉和肝叶的边缘区域。辛伐他汀可以降低长期高脂饮食导致的肝组织损伤，但对肝脏脂质蓄积的逆转较依折麦布效果不明显。依折麦布从体重、肝脏重量、肝体比以及组织学变化4个方面均可以很好地逆转长期高脂饮食造成的肝脏脂质蓄积以及肝脏组织损伤。这可能是由于辛伐他汀主要抑制内源性的胆固醇合成，而依折麦布主要抑制胆固醇在小肠的吸收。对于由高脂饮食引起的脂质蓄积，临床上应该选用能够选择性抑制外源性胆固醇吸收的依折麦布[7]。