通窍鼻炎方对慢性鼻窦炎患者体内Foxa2、黏蛋白MUC5AC、HIF-1α水平的影响*

陈璀璀，李永磊，芦二永

河南科技大学第一附属医院耳鼻喉科(洛阳 471003)

主题词 鼻窦炎/中医药疗法 @通窍鼻炎方 黏蛋白类

慢性鼻窦炎属于中医“鼻渊”范畴，是耳鼻喉科常见的慢性疾病，临床症状主要有鼻塞、嗅觉减退、鼻流清涕量多不止，伴有头痛、鼻根部疼痛等。其病理特点是鼻腔鼻窦黏膜持续性炎性反应，确切是黏液分泌增加，分泌细胞增生显著。目前对慢性鼻窦炎病理机制尚不能完全解释，但多数学者认为具有黏液生成功能的腺体细胞、杯状细胞增生、化生激发黏蛋白基因表达是慢性鼻窦炎的重要因素[1-2]。黏蛋白MUC5AC是呼吸道黏蛋白，主要由腺体产生，是鼻窦黏液主要成分，在慢性鼻窦炎中表达增加。缺氧诱导因子-1(HIF-1)是缺氧条件下存在哺乳动物体内的一种快速转录因子，随胞内氧浓度变化而调节靶基因表达，是一种异源二聚体，HIF-1α是HIF-1亚型，能促进血管内皮细胞生长因子，诱导型一氧化氮合成酶、内皮素-1等基因表达，参与缺氧组织中新生血管生成、细胞增殖存活、糖酵解等，在免疫和炎症反应中发挥关键性作用，能参与气道下炎症性疾病上皮重构[3]。Foxa2起源于中胚层器官如肝脏、胃、肠道等组织，在成人肺上皮细胞中持续表达，在呼吸道上皮细胞中阻止Foxa2表达从而造成肺气肿，中性粒细胞渗入和黏液化生[4]。在治疗上目前西药以激素、抗菌药物等对症处理，而中医药在减少并发症、提高生活质量等方面有较好优势性。本次研究就通过观察通窍鼻炎方治疗慢性鼻窦炎取得较好效果，现总结如下。

资料与方法

1 一般资料 选取本院2014年8月至2017年2月116例慢性鼻窦炎患者作为研究对象，按入院先后顺序平均分成两组，均为58例。对照组男33例，女25例；年龄34～58岁，平均(47.3±2.6)岁；病程3～14个月，平均(4.7±2.3)个月。研究组男35例，女23例；年龄35～69岁，平均(47.5±2.8)岁；病程3～13个月，平均 (4.5±2.2)个月。两组患者性别、年龄、病程上比较无统计学意义(均P>0.05)。

诊断标准[5-6]： 西医参考《实用耳鼻喉科学》标准，主症为流脓涕、鼻道不通或嗅觉障碍为主，伴头痛、头胀、失眠等，体征为鼻道脓性分泌物流出，下鼻甲肥大、中鼻甲明显水肿或伴息肉改变。辅助检查为经鼻窦CT显示为慢性鼻窦炎症改变，排除占位性病变。中医标准参考《中医耳鼻喉科学》进行，表现为鼻塞重持续，鼻涕黄浊量多，检查有鼻黏膜慢性充血，肿胀或肥厚，舌质红、苔黄腻，脉滑数。

纳入标准[7]：①明确为慢性鼻窦炎；②病程3个月以上；③受试前1个月未服用慢性鼻窦炎药物，同意接受试验并签署知情同意书。

排除标准：①其他鼻部慢性疾病如过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎；②伴有上呼吸道慢性炎症者；③合并心血管、肝等严重原发性疾病，精神病患者；④依从性差者。

2 治疗方法 两组均重视鼻腔卫生，避风寒，清淡饮食，慎食辛辣刺激食物。

对照组予盐酸羟甲唑啉滴鼻液滴鼻，每日2次滴鼻，早晚各一次。口服罗红霉素胶囊，每次0.25 g，3次/d。

研究组在对照组基础上加用通窍鼻炎方治疗，药物组成有麻黄、苍耳子、地龙、法半夏各15 g,杏仁、石膏各20 g，辛夷10 g,黄芪30 g,甘草6 g。脾虚加白术、五味子、诃子各15 g；脾气虚型加茯苓、山药、薏苡仁各10 g；气滞血瘀加当归、赤芍、川芎各10 g；兼痰湿加半夏、陈皮各10 g；头痛者加藁本、细辛各10 g；鼻涕中夹有血丝加三七、旱莲草各10 g；鼻流清涕加蒺藜、防风各10 g；卫气虚加玉屏风散。以上1剂/d，取汁400 ml分早晚2次服完，连续服用2周，2周无效更改其他方法治疗。

3 观察指标[8-9]①观察两组治疗前、治疗末在临床症状变化情况，指标包括流脓、鼻塞、头昏头痛、嗅觉减退、黏膜充血肿胀，分别计算为2分、4分、6分，分数越高则症状越重。②分别在治疗前、治疗末抽取静脉血，观察在炎症因子白细胞介素-1β(IL-β)、IL-5、TNF-α含量水平，均采用酶联免疫吸附法进行。③观察治疗前、治疗末在Foxa2；黏蛋白MUC5AC；HIF-1α水平情况，通过免疫组化染色进行操作。

4 疗效标准[10]总疗效参考《中医病证诊断疗效标准》进行。治愈为临床症状、体征总积分下降在95%以上；显效为临床症状、体征总积分下降70%～94%；有效为临床症状、体征总积分下降30%～69%；无效为症状、体征总积分下降29%内。

结 果

1 两组临床症状积分比较 见表1。两组治疗前流脓、鼻塞、头昏头痛、嗅觉减退、黏膜充血肿胀积分比较差异不显著(P>0.05)；治疗末较治疗前以上指标两组均显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗末研究组以上指标较对照组差异显著P<0.05)。

表1 两组临床症状积分比较(分)

注：与本组治疗前比较,*P<0.05；与对照组治疗末比较,△P<0.05

2 两组炎症因子含量水平比较 见表2。两组治疗前IL-β、IL-5、TNF-α含量比较差异不显著(P>0.05)；治疗末较治疗前含量水平均显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗末研究组较对照组差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组炎症因子含量水平比较(pg/ml)

注：和本组治疗前比较,*P<0.05；与对照组治疗末比较,△P<0.05

3 两组临床疗效比较 见表3。对照组治愈率22.41%、总有效率81.03%，研究组治愈率36.21%、总有效率93.1%，研究组显著优于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组临床疗效比较[例(%)]

注：与对照组比较，△P<0.05

4 两组Foxa2等指标含量水平比较 见表4。对照组治疗前末Foxa2、黏蛋白MUC5AC、HIF-1α含量比较差异不显著(P>0.05)；研究组治疗后以上指标显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗末研究组较对照组差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组Foxa2等指标含量水平比较

注：和本组治疗前比较,*P<0.05；与对照组治疗末比较,△P<0.05

讨 论

祖国医学认为，慢性鼻窦炎属于“鼻渊”范畴，因脏腑虚损，正气不足，正虚邪恋，不能祛邪致使邪毒久留鼻窦，阻塞脉络，瘀滞气血腐败肌膜，化生脓汁而成，本病有虚实之分。实证为肺经风热、肺失宣降或情志不畅，肝气郁结，胆失疏泄，郁久化火，或因嗜肥甘之品，湿热内生，邪毒循经上犯，灼伤鼻窦肌膜，化腐为脓成本病[11]。虚证为肺气不足、清肃无利，利毒滞留，或饮食不节，劳倦过度，思虑郁结，脾失健运，气血生化不足，邪毒久困，形成浊涕而成鼻窦炎。在治疗上笔者认为要从三方面着手。首先要宣发肺气，恢复肺司开合功效，肺窍如毛孔，肺开合正常后鼻腔才能不闭塞，痰、热、瘀血才能有效清除；其次要清热涤痰、利窍排脓，以治疗其标，有热当清宣热邪、痰热之邪才不会稽留不去；其三是补虚托脓，因久病导致肺气亏损，肺鼻一家，补益肺气以扶正祛邪[12-13]。

通窍鼻炎方由三拗汤加减而成，其中麻黄辛温，为宣肺要药;杏仁肃降肺气，和麻黄形成宣降开合;甘草调和诸药又能补气，三者为三拗汤药物组成。外加石膏清凉，和麻黄搭配达到阴阳平衡作用，能达到辛凉宣肺、解除肺气闭郁致热效果;地龙通窍功效好;半夏为化痰要药，清除痰瘀要药;黄芪为补益中气第一要药，能补中益气，托里透脓，和黄芪配伍益气扶正、托里透脓开窍;苍耳子通鼻窍、祛风湿、止痛，善通利鼻窍，并祛肌表郁滞邪气[14];辛夷辛温，能散风寒，通鼻窍，是治疗鼻病要药，能祛风散寒，上行头面而善通鼻窍。现代医学认为，该方能提高巨噬细胞吞噬率和血清溶菌酶含量，能促进淋巴细胞转化，促使特异性免疫功能提高，另外能提高细胞免疫功能，调节淋巴细胞亚群间比例，也能降低炎性细胞因子活性，能减轻淋巴细胞、单核细胞炎性细胞浸润，实现抗菌、消炎目的[15]。还能降低炎症部位毛细血管通透性，减少炎性渗出，抑制炎症细胞浸润和改善血液流变学，改善微循环状态，抑制淋巴滤泡和结缔组织增生。并能扩张毛细血管，增加血流量，降低血小板表面活性，减少血小板粘着和聚集，改善微血管形态[16]。

报道[17]指出，在呼吸道上皮细胞中阻止Foxa2表达能造成肺气肿，中性粒细胞渗入和黏液化生，当炎症刺激气道后Foxa2表达会出现负调控效应。结果中通窍鼻炎方辅助后Foxa2显著下降，可能是因炎症因子下降通过STAT6通路，而STAT6是重要下游节点，提高Foxa2表达能抑制气道粘液过度分泌。慢性鼻窦炎病理机制是黏液分泌异常，溶胶层变薄，纤毛浸在凝胶层增多，摆动幅度和频率下降，分泌和化生黏蛋白过度分泌[18-19]。结果显示，加用中医药后黏蛋白MUC5AC显著下降，这说明该方能显著抑制黏蛋白过度分泌和增生。目前研究证实，感染和过敏伴随的炎症反应均要HIF-1α活化，在炎症组织中，炎症细胞因子、生长因子、凋亡细胞等均会造成HIF-1α水平升高，刺激诱导HIF-1α蛋白在嗜碱性粒细胞和肥大细胞中聚集，该指标能支持炎症细胞能量代谢，促进促炎细胞因子表达和增强免疫细胞黏附功能[20]。

综上，通窍鼻炎方辅助治疗慢性鼻窦炎后疗效显著，特别是在治愈率和总有效率上均显著进步。另外在炎症指标IL-β、IL-5、TNF-α上均显著下降，而这可能是造成Foxa2、黏蛋白MUC5AC、HIF-1α含量水平下降的可能，这也正是流脓、鼻塞、头昏头痛、嗅觉减退、黏膜充血肿胀等临床症状显著改善的原因所在，但本次研究未从分子和免疫角度进行探讨，仍需进一步研究。