舒血宁注射液联合孟鲁司特钠对AECOPD患者肺功能及血清4-HNE、bFGF、VCAM-1、TGF-β1水平变化的影响

代 岩，金 博，许学宗

河南省南阳市中心医院呼吸内科(南阳 473000)

主题词 肺疾病, 慢性阻塞性/中西医结合疗法 @孟鲁司特钠 @舒血宁注射液

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是中老年人常见的慢性呼吸系统疾病，其主要特征为不完全可逆的持续气流受限伴肺功能进行性减退，严重影响患者的劳动力和生活质量，病死率较高，给家庭和社会带来沉重的负担[1]。COPD急性加重(AECOPD)指患者呼吸系统症状出现急性加重，超出日常变异，需要改变药物治疗，严重者可导致呼吸循环衰竭而危及患者生命[2]。AECOPD的治疗目标为减轻急性加重病情和预防再次急性加重的发生，临床常用药物包括支气管扩张剂、糖皮质激素、抗菌药物等[3]。白三烯可招募活化中性粒细胞并使之在气道聚集，扩大炎症反应，增加血管通透性，增加黏液生成，在AECOPD降低白三烯趋化作用显著增强，孟鲁司特可预防和控制白三烯趋化作用和血管通透性增加，缓解气道炎症，已成为临床治疗AECOPD的常用药物[4-5]。舒血宁注射液为银杏叶提取物，有研究显示，舒血宁注射液联合常规治疗可改善AECOPD患者的凝血/纤溶紊乱，提高临床效果[6]。本研究观察了舒血宁注射液联合孟鲁司特钠对AECOPD患者肺功能及血清4-HNE、bFGF、VCAM-1、TGF-β1水平变化的影响，进一步探讨舒血宁注射液治疗AECOPD的作用机制，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 选择2015年6月至2017年5月在我院就诊的AECOPD患者174例作为研究对象，所有患者均综合临床表现、危险因素接触史、体征及实验室检查、肺功能检查等综合分析确定符合COPD的诊断标准[6]，患者主诉症状突然变化超出日常变异范围，临床和实验室检查排除可解释这些症状的其他特异性疾病，符合AECOPD的诊断标准[7]；年龄40～80岁，性别不限；2周内发生AECOPD需要住院；患者对研究知情并签署知情同意书。排除:①哮喘、支气管扩张、支气管肺癌、肺结核、矽肺等所致咳嗽；②合并严重心、肝、肾、凝血机制功能障碍；合并自体免疫性疾病或其他部位感染；③入组前2周内曾采用研究拟用药治疗者；对研究药物过敏者；④精神疾病或严重认知障碍者；拟纳入其他临床研究者。采用随机数字表法将患者分为A组88例和B组86例，A组88例，其中男58例，女30例；年龄53～77岁,平均(68.54±5.37)岁；体质量指数(20.85±2.76)kg/m2；病程6～18年,平均(10.25±4.38)年；慢性阻塞性肺病评估测试(CAT)评分(19.14±6.25)分；吸烟(26.74±27.18)包/年。B组86例，其中男61例，女25例；年龄51～77岁,平均(69.02±4.97)岁；体质量指数(21.05±3.14)kg/m2；病程6～21年,平均(10.67±5.14)年；CAT评分(19.63±5.96)分；吸烟(29.05±32.78)包/年。两组患者性别、年龄、体质量指数、病程、CAT评分、吸烟量等一般资料相比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 治疗方法 两组均参照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2014年修订版)》制订基础治疗方案，包括抗感染、吸氧、化痰、支气管扩张剂、吸入性糖皮质激素、机械辅助或体位排痰等治疗。A组在基础治疗的同时给予孟鲁司特钠钠片(国药准字J20120072，规格：10 mg/片)10 mg口服，1次/d。B组在A组的基础上给予舒血宁注射液(国药准字Z23022003，规格：5 ml)15 mg加生理盐水250 ml静脉滴注，2次/d。两组均以14 d为1疗程，均治疗1个疗程。

3 观察指标 ①治疗前后采用肺功能检测仪检测患者第1秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1占FVC的百分比(FEV1/FVC%)等肺功能指标。②治疗前后抽取患者空腹静脉血，采用酶联反应吸附法检测血清4-羟基壬烯醛(4-HNE)、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)、转化因子-β(TGF-β1)、细胞内皮黏附因子-1(VCAM-1)水平，采用黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用二硫代二硝基苯甲酸法检测谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平，采用硫代巴比妥法检测血清丙二醛(MDA)水平。③观察2组用药过程中的不良反应发生情况。

4 统计学方法 采用SPSS 23.0进行统计学数据处理。计量资料采用均数±标准差，采用t检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组治疗前后肺功能指标相比较 见表1。两组治疗前FEV1、FVC、FEV1/FVC水平相比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后FEV1和FEV1/FVC水平相比较差异显著升高(P<0.05)，且B组与同期A组相比较上述指标均显著升高(P<0.05)。两组FVC水平组内和组间相比较均无统计学差异(P<0.05)。

表1 两组治疗前后肺功能指标相比较

注： 与治疗前相比较，△P<0.05； 与同期A组相比较，▲P<0.05

2 两组治疗前后氧化应激指标相比较 见表2。两组治疗前4-HNE、MDA、SOD、GSH-Px水平相比较差异均无统计学意义(P<0.05)；A组治疗前后4-HNE、MDA、SOD、GSH-Px水平与治疗前相比较均无统计学意义(P>0.05)；B组治疗后4-HNE、MDA水平与治疗前相比较均显著降低(P<0.05)，且均低于同期A组(P<0.05)；B组治疗后SOD、GSH-Px水平与治疗前相比较均显著升高(P<0.05)，且均高于同期A组(P<0.05)。

表2 两组治疗前后氧化应激指标相比较

注： 与治疗前相比较，△P<0.05； 与同期A组相比较，▲P<0.05

3 两组治疗前后b-FGF、VCAM-1、TGF-β1水平相比较 见表3。两组治疗前b-FGF、VCAM-1、TGF-β1水平相比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后b-FGF、VCAM-1和TGF-β1水平与治疗前相比较均显著降低(P<0.05)，且B组上述指标水平与同期A组相比较均显著降低(P<0.05)。

表3 两组治疗前后b-FGF、VCAM-1、TGF-β1水平相比较

注： 与治疗前相比较，△P<0.05； 与同期A组相比较，▲P<0.05

4 两组不良反应发生率相比较 A组出现轻度恶心4例，腹泻2例，不良反应发生率6.82%；B组出现轻度5例，腹泻3例，不良反应发生率9.30%，2组不良反应发生率相比较差异无统计学意义(χ2=0.363,P=0.547>0.05)。

讨 论

目前COPD的发病机制尚未完全阐明，目前多认为其与肺部慢性炎症、氧化应激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡有关，氧化应激失衡是COPD发病的重要因素。吸烟、空气污染均可增加气道中活性氧自由基含量，气道和肺泡中活化的中性粒细胞和巨噬细胞亦可在烟草、烟雾等刺激下产生大量活性氧自由基，患者体内氧自由基含量超过机体清除能力既可直接损伤气道和肺组织，又可促进炎症反应进展，导致气道慢性炎症，促进COPD病情发生发展[9]。AECOPD患者随着病情加重，体内氧化剂生成增加，抗氧化剂消耗增多，呼吸衰竭等并发症又可加剧氧化/抗氧化平衡，增强氧化应激反应，从而加重病情，形成恶性循环[10]。4-HNE为肺内氧化应激脂质过氧化的终末产物，COPD患者支气管、肺泡上皮、中性粒细胞和血管内皮细胞中4-HNE均呈高表达，4-HNE作为信号分子可活化核因子-κB，介导COPD患者肺部和全身炎症反应，炎症反应又可导致更多4-HNE生成，形成恶性循环[11]。王露等[12]研究显示，AECOPD患者经治疗后症状缓解，但4-HNE水平无明显变化，认为即使经过短期治疗，AECOPD患者仍存在持续而严重系统性氧化应激状态，减轻氧化应激水平有利于慢阻肺的管理和治疗。本研究结果显示，治疗后A组患者4-HNE、MDA、SOD、GSH-Px水平与治疗前相比较无统计学差异，B组治疗后4-HNE、MDA水平降低，SOD、GSH-Px水平升高，结果提示经过短时间的常规治疗后尽管患者的症状与体征得到控制，但体内仍持续存在严重的氧化应激状态，舒血宁注射液可改善AECOPD患者体内的氧化应激状态。

TGF-β1是具有多种生物学功能的多肽类细胞因子，TGF-β1水平升高可促进炎症细胞生长分化和肺部组织浸润，高水平的TGF-β尚可打破MMP-9和TIMP的平衡，增加肺泡基质破坏，减弱肺泡弹性，引起肺组织和气道重构，加速COPD进程[13]。VCAM-1可介导内皮细胞与白细胞黏膜，炎症介质可上调内皮细胞和其他细胞VCAM-1表达，促使炎症细胞从循环中进入气道，使炎症细胞趋化、移行，释放炎症因子，增加上皮细胞通透性和气道上皮连接破坏，引起肺组织破坏和重构，加重COPD的病情[14]。b-FGF为一种细胞有丝分裂原，可刺激炎症细胞分化增殖，参与气道重塑[15]。

综上所述，舒血宁注射液联合孟鲁司特钠治疗AECOPD可改善患者的氧化应激状态，降低TGF-β1、VCAM-1和b-FGF水平，改善肺功能，安全性良好。