直接抗病毒药物治疗丙型病毒性肝炎的药物经济学评价综述

梁文焰 马爱霞

丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus,HCV）感染引起，主要通过吸毒、针刺等方式传播。由于尚未研发出治疗丙型病毒性肝炎的疫苗，因此目前尚不能通过接种方式进行有效预防。丙型病毒性肝炎呈全球性流行趋势，不同年龄、种族、性别人群均对 HCV易感。HCV感染分为急性感染与慢性感染两类，其中55%～85%HCV感染会转变成慢性丙型病毒性肝炎[1]。20年后肝硬化发生率为5%～15%，肝硬化失代偿发生率为 3%～4%，肝癌为2%～4%[2]。一旦发生肝硬化，患者10年生存率约为80%，若出现失代偿情况，生存率将下降至25%，肝癌诊断后第1年内的病死率约为33%[3]。据《2017年全球肝炎报告》显示，全球约7100万人感染HCV，其中在中国HCV感染患者约为4000万人[4]。同时，卫计委疾控中心2016年全国法定传染病调查报告显示，2016年丙型病毒性肝炎发病人数约为20.69万例，病死数为108人，每10万例患者中约15例感染了HCV，其病死约为0.0079%[5]，基本与2015年持平[6]。

在直接抗病毒药物（Direct-acting antivirals,DAAs）上市前，在国际上治疗丙型病毒性肝炎的标准方案是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（PR疗法），但其存在治愈率低、不良反应多、耐受性差[7]等问题。自2013年DAAs药物问世以来，丙型病毒性肝炎治疗跨入了新阶段。DAAs药物通过直接作用于HCV蛋白酶、RNA聚合酶等病毒复制的位点来清除HCV，治愈率可达 90%以上，针对每种特定基因型，甚至可接近100%[8]。传统 PR疗法需要采取注射方式，而大部分DAAs药物只需口服12周便可达到痊愈状态，已成为目前国际上推荐的治疗丙型病毒性肝炎

的首选疗法。在我国丙型病毒性肝炎患者主要以 1b型和2a型为主，其中1b型占56.8%[9]，因此，本研究选取目前国际上治疗1型丙型病毒性肝炎的新一代DAAs药物作为研究对象，主要包括Viekira Pak（3D疗法）、复方莱迪帕韦索非布韦片、伊柯鲁沙、艾尔巴韦格拉瑞片、达拉他韦和阿舒瑞韦复方制剂这五类。本研究就以上五类主流 DAAs药物治疗丙型病毒性肝炎的药物经济学评价文献进行整理与分析，以为我国丙型病毒性肝炎患者用药提供相关参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索在中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库、万方数据知识服务平台等中文数据库采用主题词和关键词进行检索，检索词包括直接抗病毒药物、丙型病毒性肝炎、药物经济学评价、成本-效果、成本-效益、成本-效用。在PubMed、Science Direct、Springer Link、Elsevier等英文数据库中检索英文文献，采用“Thematic words”和“title/abstract”进行检索，检索词包括 hepatitisc、pharmaceutical economics、economic evaluations、cost effectiveness、cost utility、cost benefit、direct antiviral agents。检索时间限定为2013年1月1日至2018年3月31日。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准①研究设计：采用基本药物经济学评价类型，包括成本-效果分析（cost-effectiveness analysis,CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis,CUA）和成本-效益分析（cost-benefit analysis,CBA）。②目标人群：1型慢性丙型病毒性肝炎患者，伴或不伴肝硬化。③干预措施：患者采用目前在国外已上市且临床疗效较高的新一代 DAAs药物治疗，主要包括复方莱迪帕韦索非布韦片、伊柯鲁沙、艾尔巴韦格拉瑞韦片泽必达、达拉他韦和阿舒瑞韦复方制剂百立泽和速维普、Viekira Pak及传统PR疗法。④结局指标：增量成本-效果比（incremental costeffectiveness ratios,ICER）。

1.2.2 排除标准①综述文献。②经济学评价效果指标选取不正确。③DAAs药物临床疗效比较。④重复发表文献。

1.3 纳入文献检索共得到文献408篇，手工排除386篇，对剩余的22篇文献阅读全文，筛选后共得到重点文献11篇[10-20]。文献检索情况见图1。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况见表1。

图1 DAAs治疗丙型病毒性肝炎的经济学评价相关文献筛选过程图

表1 纳入文献结果比较

表1 纳入文献结果比较(续)

2.2 文献分析结果Chhatwal等[10]以付费方角度对采用复方莱迪帕韦索非布韦片治疗的成本-效果进行了分析。通过建立Markov模型模拟临床上慢性丙型病毒性肝炎患者的疾病转归过程。模型中定义了7种健康状态：无纤维化、轻度肝纤维化、显著肝纤维化、进展期肝纤维化、肝硬化、肝癌及病死。模型周期为1周，研究时限为终身。本研究将传统的PR疗法作为对照方案，以QALYs以及5年的药物成本作为产出指标。结果表明，与PR方案相比，基因1型初治和经治无肝硬化患者以及伴肝硬化初治和经治患者的ICER分别是$31 452/QALY、$35 853/QALY、$9703/QALY和$79 238/QALY。若以100 000美元作为患者意愿支付的阈值，83%初治患者和81%经治患者采用复方莱迪帕韦索非布韦片治疗方案具有成本-效果优势。因此，对于大部分丙型病毒性肝炎患者，复方莱迪帕韦索非布韦片比PR方案更经济。

Stahmeyer等[11]采用Markov模型评估德国基因1型患者接受复方莱迪帕韦索非布韦片治疗的长期成本-效果。本研究以德国医疗保健系统角度展开，同时采取3%的贴现率。结果表明，在初治无肝硬化患者中，与复方莱迪帕韦索非布韦片比较，3D疗法和PR疗法的ICER分别为€381 843/QALY和€13 311/ QALY；在初治伴肝硬化患者中，与 3D疗法相比，复方莱迪帕韦索非布韦片具有绝对优势，ICER为€5442/QALY；在经治无肝硬化患者中，与复方莱迪帕韦索非布韦片相比，3D疗法具有绝对优势，ICER 为€24 478/QALY；在经治伴肝硬化患者中，3D疗法和PR疗法相较于复方莱迪帕韦索非布韦片的ICER分别为€270 711/QALY和€5164/QALY。

Chen等[12]为了评估12周复方莱迪帕韦索非布韦片治疗方案和48周聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗方案的经济性，选取了Markov模型来模拟中国基因1 b型丙型病毒性肝炎患者的疾病进展过程。作者选取了中国东部、西部、北部以及中部的主要医院收集到代表持续病毒应答率（SVR）和直接医疗成本数据。同时通过单因素敏感性分析以及概率敏感性分析来评估参数的不确定性。结果显示，不同经济区的国内生产总值（GDP）有所不同，其ICER也有所不同，因此还需要根据不同地区GDP来判断复方莱迪帕韦索非布韦片是否具有经济性。以东部地区为例，初治无肝硬化和有肝硬化以及经治无肝硬化和有肝硬化患者的ICER分别是84 319、14 980、23 761、8950美元/QALY。根据世界卫生组织（WHO）所规定的3倍人均GDP为阈值的上限，东部地区的人均GDP为10 928美元，因此在东部地区初治无肝硬化患者不具经济性，而初治伴肝硬化、经治伴或不伴肝硬化患者均具有成本-效果优势。

Alavian等[13]采用成本-效用评价方法对2014年PR、PR联合索非布韦及复方莱迪帕韦索非布韦片这3种治疗方案治疗伊朗基因1型丙型病毒性肝炎患者经济性进行了分析。同时通过已发表文献、专家访谈和医疗记录等途径收集QALYs和成本数据。研究结果表明，索非布韦联合PR疗法相较于PR疗法成本更低，同时所获得的 QALY更高，但与复方莱迪帕韦索非布韦片相比，其成本更低的同时所获得的效用也更低。成本-效果可接受曲线也表明，在阈值低于45 270美元时，85.7%～91.7%数据表明索非布韦联合PR疗法更具经济性。

Wong等[14]以加拿大省卫生部角度，对慢性丙型病毒性肝炎治疗方案进行成本-效用分析。通过构建Markov模型来比较多种丙型病毒性肝炎治疗方案间的经济性。结果表明，在基因 1型初治患者中，与PR疗法相比，3D疗法和复方莱迪帕韦索非布韦片治疗无肝硬化患者的ICER分别为$29 354/QALY和$37 951/QALY，复方莱迪帕韦索非布韦片治疗伴肝硬化患者的ICER为$37 951/QALY；在基因1型经治患者中，与PR疗法相比，3D疗法治疗无肝硬化患者的ICER为$15 506/QALY，复方莱迪帕韦索非布韦片联合利巴韦林的ICER为$26 456/QALY。在$50 000阈值内，3D疗法与复方莱迪帕韦索非布韦片与PR疗法相比均具有成本-效用优势。

Chidi等[15]构建了以1年为周期的马尔科夫阶段转化模型评估不同治疗策略用于60岁初治丙型病毒性肝炎基因1型退伍军人的经济性。选取3%为年贴现率。将复方莱迪帕韦索非布韦片和3D疗法用于治疗 5种患者：①处于任何阶段的患者；②肝硬化患者；③3期肝纤维化或肝硬化患者；④肝硬化经过1年治疗后转为1～3期肝纤维化患者；⑤3期肝纤维化或肝硬化患者经过 1年治疗后转为无纤维化或1～2期纤维化，还对索非布韦联合西咪匹韦以及索非布韦联合PR疗法这两种治疗方式进行了比较。结果显示，使用3D疗法治疗处于任何阶段的丙型病毒性肝炎患者最具经济性。同时概率敏感性结果还表明当阈值分别为$50 000/QALY和$100 000/QALY时，3D疗法分别有70%和65%的概率比复方莱迪帕韦索非布韦疗法更具成本-效果优势。

Zhang等[16]通过建立Markov模型来计算5种丙型病毒性肝炎治疗方案的成本与QALY。对于基因1型患者，作者分别比较了5种DAAs方案：①复方莱迪帕韦索非布韦片治疗12周；②3D疗法；③索非布韦+PR；④索非布韦+西咪匹韦；⑤特拉匹韦+PR治疗12周+PR再治疗12～24周。结果显示，由于成本较高，与索非布韦相关的联合用药方案均不具经济性，只有当索非布韦的价格下降 30%才有可能改变结果。因此，在基因1型无肝硬化患者中，3D疗法最具经济性；而在伴肝硬化患者中，复方莱迪帕韦索非布韦方案最具经济性。

Corman等[17]以付费方角度研究艾尔巴韦格拉瑞韦治疗基因1型丙型病毒性肝炎患者的成本-效用，并按照患者的基因型、治疗历史、肝硬化状态将其分为8类。为此，作者将复方莱迪帕韦索非布韦片、伊柯鲁沙以及 3D疗法作为对照方案并通过构建马尔科夫模型评估这 4种治疗方案的经济性。结果表明，与复方莱迪帕韦索非布韦相比，在所有患者中，艾尔巴韦格拉瑞韦均处于绝对优势。在基因1a型无肝硬化患者和基因1b型肝硬化患者中，艾尔巴韦格拉瑞韦方案相较于其他 3种方案更具经济性。在基因1a型肝硬化患者中，伊柯鲁沙较复方莱迪帕韦索非布韦片和3D疗法经济，且其对于艾尔巴韦格拉瑞韦的ICER为$17.9万/QALY；在所有的基因1a型患者和基因1b型初治无肝硬化患者中，伊柯鲁沙比3D疗法和复方莱迪帕韦索非布韦片更具经济性。在基因 1b经治患者中，3D疗法相较于艾尔巴韦格拉瑞韦的ICER为几千万美元，因此，艾尔巴韦格拉瑞韦虽然获得的效用略低，但其成本却明显低于3D疗法。

Lu等[18]为了评估 24周达拉他韦和阿舒瑞韦复方制剂与48周PR疗法治疗中国基因1b型初治丙型病毒性肝炎患者的经济性，从医疗保险付费方的角度出发构建马尔科夫模型。作者选取了10 000例平均年龄为44.5岁的慢性丙型病毒性肝炎患者进行研究，同时使用5%的贴现率。结果表明，对于基因1b型初治丙型病毒性肝炎患者，24周达拉他韦和阿舒瑞韦复方制剂与48周PR疗法的成本分别为$11 393和$16 488，所能够获得的 QALY分别为 14.63和13.34。因此，与 PR疗法相比，达拉他韦和阿舒瑞韦复方制剂方案具有绝对经济优势，并且能够降低代偿性及失代偿性肝硬化、肝癌及与肝脏相关性病死的风险。

Mattingly等[19]通过收集相关文献数据对艾尔巴韦格拉瑞韦、复方莱迪帕韦索非布韦、伊柯鲁沙及3D疗法这4种治疗方案进行了成本-效果分析。借助马尔科夫模型，作者以第三方付费者角度分别分析了5年、10年及50年这3种研究时限下的经济性。结果表明，对于基因1型丙型病毒性肝炎患者，QALY的范围为18.08～18.40，而总成本为$88 107～$184 636。在4种治疗方案中，艾尔巴韦格拉瑞韦是最优策略，其次为伊柯鲁沙。

为了通过成本及健康产出比较复方莱迪帕韦索非布韦及达拉他韦和阿舒瑞韦复方制剂治疗日本慢性丙型病毒性肝炎患者的经济性，Ward等[20]构建了马尔科夫模型对二者进行了成本-效果分析。与此同时，本文还通过构建预算影响分析模型预测不同治疗顺序的成本影响。研究结果表明，尽管二者在生命年及质量生命调整年仅相差0.014和0.037，但是在成本上二者却相差巨大，复方莱迪帕韦索非布韦方案比达拉他韦和阿舒瑞韦复方制剂方案成本增加了近1倍（$27 337vs$49 032），其ICER为592 448$/QALY。因此，在相似健康产出下，达拉他韦和阿舒瑞韦复方制剂方案比复方莱迪帕韦索非布韦方案更具经济性。

3 讨论

尽管 DAAs药物的价格显著高于以往传统治疗方案，但由于其疗效显著、疗程短等特点不一定会导致总治疗成本偏高。因此，本研究主要是针对不同DAAs药物治疗慢性丙型病毒性肝炎的成本-效果或成本-效用进行综述。主要发现：①在模型构建方面，本研究所纳入的文献均使用了马尔科夫模型来模拟慢性丙型病毒性肝炎患者的疾病转归过程。文献中的患者均按照肝纤维化评分情况（F0～F4期之一）进入模型，当患者获得的相应SVR率时表示患者已被治愈而退出模型。处于 F0～F4期的患者均可以直接转化为肝硬化、肝癌或直接进入病死状态。但是有几点大多数模型均未考虑到，如 91%模型均没有考虑丙型病毒性肝炎治疗成功后的再感染，所有纳入的文献均没有考虑到丙型病毒性肝炎的传染性。因此，在今后的模型构建中可以考虑设立相关动态模型纳入由于丙型病毒性肝炎传染性所带来的问题。此外，11篇文献中共有9篇文献采取3%贴现率，这些国家包括中国、德国及美国等。②在数据采集方面，由于目前采用 DAAs药物治疗患者数量较少，文献中所采用的大部分数据来源于已发表文献，只有少数几篇[11,12,15]来源于真实世界研究及临床试验数据。因此，尚需要进一步研究分析评估现实世界 DAAs药物的经济性。③从纳入文献选取的国家来看，8篇文献选取的研究国家均为发达国家，且主要集中在美国和欧盟。但是 DAAs药物在印度等一些国家往往价格更低[21]，因此若中国患者选择购买印度的仿制药，其成本可能较这些国家低。④与传统PR疗法相比，DAAs药物在治愈率较高的同时其成本也较高，但是，由于不同国家经济发展水平的差异，DAAs药物是否具有经济性应根据具体国家的 GDP等水平而定。总的来说，DAAs药物比 PR疗法更经济。而在 DAAs药物之间，相对于索非布韦、特拉匹韦、西咪匹韦等老一代DAAs药物而言，新一代 DAAs药物复方莱迪帕韦索非布韦、伊柯鲁沙、艾尔巴韦格拉瑞韦、3D疗法、达拉他韦和阿舒瑞韦复方制剂更具经济性[22]。因此，在经济承受范围内推荐患者选用适合自己基因型的DAAs药物。⑤通过敏感性分析可知，模型参数对 DAAs药物的成本-效果或成本-效益影响较大，包括贴现率、SVR率、药品价格、HCV疾病转归过程中的转移概率等，提高这些参数的准确性可以增加模型的准确性。

本研究共纳入11篇英文文献，相对于中文文献而言质量更高。其中有1篇文献的研究对象是中国，因而更能结合中国人口特点，针对中国丙型病毒性肝炎患者的实际情况进行研究。目前关于 DAAs药物的经济学评价综述较少，大部分为外文文献，而我国国内关于这方面的研究更是少之又少，且DAAs药物目前还未正式在我国上市，因此有必要进行这方面的研究。本研究弥补了国内关于 DAAs药物治疗丙型病毒性肝炎药物经济学评价文献的不足，并为我国丙型病毒性肝炎患者用药提供相关借鉴。

同时本研究也存在着一些局限性。国外对DAAs药物的经济学评价文献大多都是关于复方莱迪帕韦索非布韦与PR疗法之间的比较，而本研究着重比较了复方莱迪帕韦索非布韦、伊柯鲁沙、艾尔巴韦格拉瑞韦、达拉他韦和阿舒瑞韦复方制剂及3D疗法这五类药品之间的经济性，对于索非布韦、西咪匹韦、特拉匹韦等方案只是略有提及。有关新一代 DAAs药物的经济学评价文献较少，因此尚不能得出哪种新一代 DAAs药物更具经济性，患者应根据自身疾病情况、经济水平选择适合的药品。