肝癌切除术后检测D-二聚体及纤维蛋白原降解产物变化对深静脉血栓形成预防意义研究

王学智，张 斌，赖全友，王德盛Δ

1.空军军医大学西京医院肝胆外科(西安710032)，2.陕西正和医院普外科(西安710032)

主题词 肝肿瘤 深静脉血栓形成 D-二聚体 纤维蛋白原降解产物 快速康复外科

静脉血栓栓塞症(Venous thromboembolism，VTE)是肿瘤的重要并发症之一，发生率为4%～20%，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一[1]，严重影响患者的治疗效果。为指导防治，现回顾性分析西京医院肝胆外科2015年1月1日至2017年6月30日381例肝癌患者手术前后D-Di及FDP的变化。

资料与方法

1 一般资料 本次研究的患者共381例，发生DVT病人7例，发生率为1.8%。将发生DVT的病人设为A组，将无DVT病人符合研究条件的68例病人设为B组。A组入组标准：本研究中所有发生DVT的病人。B组入组标准：术后观察时间内未死亡；临床观察资料完整。A组患者7例，男性6例，女性1例，平均年龄(54±10)岁，合并肝炎肝硬化6例；术后发生髂外静脉血栓2例，小腿肌静脉间血栓5例；所有病人均伴有下肢肿胀，但无下肢疼痛不适，行B超检查时发现深静脉血栓，其中发生在术后第2天1例，术后第5天2例，术后第7天1例，术后第8天2例，术后第10天1例。B组患者共68例，男性53例，女性15例，平均年龄(53±10)岁，合并肝炎肝硬化56例。两组病人在性别、年龄、手术时间及合并肝炎肝硬化情况的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究中应用Caprini模型对两组病人进行VTE风险评估，A组4分1例，≥5分6例；B组4分7例，≥5分61例(4分为中危，≥5为高危)。

2 研究方法 对两组患者主要凝血指标中的D-Di及FDP在术前、术后第1天、第3天及第5天的变化进行回顾性分析比较。D-Di及FDP的参考值分别为：D-Di<0.6 mg/L，FDP<5.0 μg/ml。为明确血小板在治疗中对观察指标的影响，对研究组患者同期的血小板也进行分析处理。

3 临床治疗情况 本研究中所有患者围手术期处理均采用快速康复外科(ERAS)理念。主要治疗特点为：手术为开腹或腹腔镜肝部分切除术，术后采用多模式镇痛，清醒后即开始床上主动屈膝屈踝活动，并行下肢按摩护理，6 h后下地活动，以后每天逐步增加活动时间，达到出院时每天活动6～7 h。所有病人最终均康复出院，发生DVT病人院外继续服用利伐沙班抗凝，无死亡病例。A组平均手术时间(207±100)min，B组平均手术时间(172±76)min。A、B两组手术时间比较差异无统计学意义(t=1.125，P=0.264)。

结 果

两组患者术后D-Di及FDP的值均较术前升高。两组的D-Di值在术后第1、3、5天均持续升高，但B组升高的幅度低于A组的半数。A组的FDP值术后第1、3、5天持续升高；B组的FDP在术后第1天达到高峰，之后开始波动式下降。两组观察指标FDP的组间、时点间的效应差异及组间时点间的交互效应差异均无统计学意义(P>0.05)，而两组观察指标D-Di的组间、时点间的效应差异及组间时点间的交互效应差异均有统计学意义(P<0.001)，见表1，表2。为明确肝硬化患者血小板变化对血栓形成有无影响，对两组患者术前及术后PLT指标进行比较分析，见表3。(PLT的参考值125～350×109/L)。结果显示：A组患者的血小板数值均低于正常值，均低于B组，组间和时点间的差异有统计学意义(P<0.05)，而组间时点间的交互效应差异无统计学意义(P>0.05)。提示血小板变化对血栓的形成无明显影响。

表1 两组患者术前及术后D-Di指标比较

表2 两组患者术前及术后FDP指标比较

表3 两组患者术前及术后PLT指标比较

讨 论

VTE包括肺血栓栓塞症(Pulmonary thromboembolism，PE)和DVT，是外科手术常见的并发症，如无预防措施，普通外科手术患者DVT发生率为10%～40%；VTE发生率与手术复杂程度及时间长短相关，脾脏切除术、肝脏手术和胰腺手术较高[2]。Kok[3]报道在癌症患者中，VTE发生率为9.9‰，特别是在肝脏、胰腺和肺癌患者中。恶性肿瘤患者多有凝血机制异常，表现为FDP增高、血小板增多、纤维蛋白的溶解等，肿瘤患者发生VTE的风险较非肿瘤患者至少增加4～6倍，并导致其生存率显著下降[1]。单文刚等[4]报道：原发性肝癌切除术后易伴发VTE，发生率8.87%。本研究中肝癌术后DVT发生率为1.8%。

D-二聚体是交联纤维蛋白经纤维蛋白溶解酶水解所产生的一种特异性降解产物，是反映血液高凝状态和血栓性疾病有价值的指标，D-二聚体升高提示体内继发性纤溶性增强和凝血酶增多，可以作为体内血栓前状态和血栓形成的分子标志物之一。因D-二聚体的敏感性较高，特异性差，目前认为D-二聚体(D-Di)及纤维蛋白原降解产物(FDP)是较为准确的指标。吴为民等[5]报道，腹部恶性肿瘤患者术前D-二聚体明显高于非肿瘤患者，因D-二聚体的敏感性较高，特异性差，目前认为D-二聚体及纤维蛋白原降解产物联合监测是较为准确的指标。王莉等[6]认为：恶性肿瘤可引起凝血机制的异常，引起血浆D-二聚体和FDP水平的升高，尤以肝癌和急性白细胞最为显著。本研究中肝癌术后两组病人的D-Di都升高，但血栓组升高的幅度更大，血栓组术后3 d升高到正常35倍，无血栓组升高仅11倍，血栓组术后5 d时高达43倍，无血栓组仅约17倍；而FDP在术后第1天升高达5倍以上，血栓组之后持续升高，而非血栓组波动时下降。虽然深静脉血栓形成的诊断和治疗指南[7]建议D-二聚体检测阴性者可排除血栓，阳性者可行进一步超声检查，但肝癌患者术后D-Di均增高，特异性不强，应结合D-Di及FDP的变化趋势进行判断，若两者术后均呈持续上升态势，要警惕DVT发生，尽快行超声检查。

急性下肢DVT主要表现为患肢突然肿胀、疼痛等，体检患肢呈凹陷性水肿，软组织张力增高，皮温增高，在小腿后侧和(或)大腿内侧、股三角区及患侧髂窝有压痛。血栓位于小腿肌肉静脉丛时，Homans症和Neuhof症呈阳性[7]。临床上出现这些表现的病人较易诊断，但大部分病人实际表现不典型，本研究中7例血栓病人均无典型临床症状，仅伴有下肢肿胀，有6例是在术后5天后出现的，1例在术后第2天就被发现，故结合D-Di、FDP变化及下肢肿胀表现尽早行超声多普勒检查检查简便、经济、有效。

DVT形成后将带来不良愈后，做好预防十分重要。Abdel-Razeq等[8]分析200例VTE患者，发现约73.5%未提供任何预防措施，认为预防使用抗凝剂可降低高危患者的VTE发生率。单文刚等[4]认为，低分子肝素预防原发性肝癌切除术后VTE疗效确切且安全。Kim 等[9]认为肝脏肿瘤术后延长使用抗凝药物预防VTE安全有效。Ejaz等[10]提出在肝切除术后90 d内VTE是常见的，而且大多数发生在接受最佳临床预防的患者中。中华医学会外科学分会推荐使用Caprini模型对普通外科病人进行VTE风险评估，计算病人的风险评分，判断病人的风险等级；对于高危患者(≥5分)，无预防措施时，VTE基线风险为6%，建议：肝脏外科手术，除伴有出血性疾病或明显正在出血的病人外，应在充分评估出血风险的基础上，考虑应用VTE药物预防措施[2]。原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第3位肿瘤致死病因，外科治疗是肝癌病人获得长期生存最重要的手段，主要包括肝切除术和肝移植[11]。目前肝癌切除已经达到精准切除的水平，为减少和控制术中出血，我们在肝癌切除术中常规应用控制性低中心静脉压技术。本研究中对所有患者采用Caprini模型评分，血栓组14%为4分，非血栓组12%为4分，其余均≥5分，但术中常规行中心静脉置管测压补液，增加了2分危险，致使所有患者均为高危患者，增加了DVT的风险。多数专家[12]认为血小板计数≤50×109/L的患者不推荐使用抗凝药物；血小板计数为 50×109/L～100×109/L谨慎使用。肝癌术后最严重的并发症为大出血，且多合并肝硬化脾亢，应用药物预防DVT利弊极难权衡。除药物外还有穿弹力袜、间歇充气压力泵机械预防方法，但由于费用及适应症原因，不易推广。近年来快速康复外科理念(ERAS)在肝癌治疗上广泛应用，明显降低并发症发生率[13-15]，我科采用ERAS对肝癌手术病人行围手术期管理，效果显著，肝癌术后DVT发生率仅为1.8%。

综上所述，作者认为手术治疗的肝癌病人均应视为VTE高危病人，由于药物预防对术后大出血的风险不易把控，普及需要过程，建议采用ERAS进行围手术期处理，减少高危因素，同时动态检测D-Di及FDP的变化趋势，对于出现下肢肿胀，排除低蛋白原因的病人，及时行超声检查，及早发现DVT并及时治疗，可降低肝癌术后DVT并发症风险。