嵌合抗原受体T细胞治疗相关的细胞因子释放综合征及其治疗

周莉莉 李萍 梁爱斌

摘 要 通过基因工程技术改造获得的表达嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor， CAR）的T细胞有望成为血液系统恶性疾病治疗的新有效手段。嵌合抗原受体T细胞（CAR T cell， CAR-T）治疗B细胞恶性血液疾病可诱导产生快速和长期的临床反应，但也可能导致发生独特的急性毒性反应，甚至因此危及生命。细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome， CRS）是CAR-T治疗的最常见毒性反应，严重程度从轻微反应直至危及生命的多器官功能障碍，严重的CRS可演变、发展成暴发性的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。CAR-T治疗的另一常见毒性反应是与CRS同时或在CRS之后发生的神经毒性，即CAR-T相关的脑病综合征。为了尽量降低CRS的发生率和死亡率，密切监测和迅速处理CRS相关的症状非常重要。本文概要介绍CRS的症状、分级和治疗。

关键词 嵌合抗原受体T细胞 细胞因子释放综合征 嵌合抗原受体T细胞相关的脑病综合征

中图分类号：R730.51 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）11-0009-06

Cytokine release syndrome related to chimeric antigen receptor T cell therapy and its treatment*

ZHOU Lili， LI Ping， LIANG Aibin**

（Department of Hematology， Tongji Hospital， Tongji University， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT T cells obtained by genetic engineering to express a chimeric antigen receptor （CAR） are rapidly emerging as a promising new treatment for haematological disease. CAR T cells （CAR-T） for the treatment of B cell malignant blood disease can induce rapid and durable clinical responses， however it is possible to cause unique acute toxic reactions or even death due to them. Cytokine release syndrome （CRS） is the most commonly observed toxicity and its severity can be from mild to life-threatening multiorgan dysfunction， in which severe CRS can evolve and develop into fulminant haemophagocytic lymphohistiocytosis. Another common toxic response to CAR-T therapy is the neurotoxicity termed CAR-T related encephalopathy syndrome， that occurs at the same time as CRS or after CRS. Intensive monitoring and prompt management of CRS-associated syndromes are essential to minimize the morbidity and mortality. Syndrome， grading and treatment of CRS are briefly introduced.

KEy WORDS chimeric antigen receptor T cell； cytokine release syndrome； chimeric antigen receptor T cell related encephalopathy syndrome

2017年8月，美国FDA批准了第1种抗CD19的嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell， CAR-T）产品tisagenlecleucel，用于治疗儿童至青年的难治和（或）复发性急性前体B细胞淋巴细胞白血病患者。2017年10月，美国FDA又批准了第2种抗CD19的CAR-T产品axicabtagene ciloleucel，用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。为了将免疫细胞毒性重新特异性地靶向肿瘤细胞，可通过基因工程技术使来自自体或同种异体的T细胞表达嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor， CAR）或T细胞受体，从而获得一类非常有前途的肿瘤治疗用免疫细胞疗法产品[1-2]。CAR由能特异性地结合肿瘤细胞表面靶分子的胞外结构域、跨膜结构域和在胞外结构域与靶分子结合后能向T细胞发出激活信号的胞内结构域组成。迄今临床上研究得最多的CAR-T是抗CD19的CAR-T产品。大量Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果表明，使用抗CD19的CAR-T产品治疗难治性的CD19+ B细胞肿瘤（包括急、慢性B细胞白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤等）患者的总有效率达50% ～ 90%[3-6]。随着CAR-T治疗正式进入临床应用，识别CAR-T与传统化疗、单克隆抗体和小分子靶向药物不同的毒性反应至关重要。CAR-T治疗最常见的两种毒性反应是细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome， CRS）和CAR-T相关的脑病综合征（CAR-T related encephalopathy syndrome， CRES）。CRS的特征為发热、低血压、缺氧和（或）多器官毒性[7]；CRES的典型特征是中毒性脑病状态，表现为精神错乱和谵妄症状，偶有癫痫发作和脑水肿现象。暴发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis， HLH）罕见，其特征为严重的免疫激活、淋巴组织细胞浸润和免疫介导的多器官功能衰竭[8-9]。在T细胞受体基因疗法、T细胞的双特异性抗体等其他T细胞疗法和表达CAR的自然杀伤细胞的临床试验中也观察到了HLH[10]。虽然一些出现上述严重毒性反应的患者需在重症监护室予以监测和治疗，且可能发生死亡，但其中大多数患者的毒性反应症状是可控的，准确评估和及时处理可减轻免疫细胞疗法的不良后果。本文概要介绍CRS和CRES的症状、分级和治疗。

1 CRS及其分级和治疗

1.1 CRS的症状

CRS是细胞免疫疗法的最常见毒性反应。T细胞受体或CAR与肿瘤细胞表达的同源抗原结合后，活化的T细胞会释放细胞因子和趋化因子，包括白介素-2、可溶性白介素-2受体-α、γ-干扰素、白介素-6、可溶性白介素-6受体和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，“旁观”的免疫细胞如单核细胞和巨噬细胞也会分泌白介素-1受体A、白介素-10、白介素-6、白介素-8、趨化因子配体（C-X-C基序）[chemokine （C-X-C motif） ligand， CXCL]10、CXCL9、α-干扰素、趋化因子配体（C-C基序）[chemokine （C-C motif） ligand， CCL]3、CCL4和可溶性白介素-6受体[6，8，11-12]。CRS通常表现为发热、全身不适、厌食和肌肉疼痛等非特异性症状，但可影响机体内的任何器官和系统，包括心血管系统、呼吸系统、皮肤、胃肠道、肝、肾、血液系统和神经系统。肿瘤负荷高、有并发症和在开始输注CAR-T产品3 d内即发生CRS的患者是发生严重CRS的高危人群[11，13]，但因这些临床指标与发生严重CRS之间的相关性尚不完全确定，故还需对预测将发生严重CRS的指标进行鉴定。研究表明，在输注CAR-T产品前或输注后1 d内，患者的血白介素-6、可溶性糖蛋白130、γ-干扰素、白介素-15、白介素-8和（或）白介素-10水平高与随后将发生严重CRS相关[6，8]。不过，这些结论仍需在前瞻性临床研究中予以进一步证实。

1.2 一般处理措施

CRS通常发生于开始CAR-T治疗后的第1周内，且其严重程度多在开始CAR-T治疗后的第1 ～ 第2周内达到最高。研究显示，与接受第一代CAR-T（单独通过CD3 ζ链传导信号）产品治疗患者相比，接受第二代CAR-T（同时通过CD3 ζ链和CD28传导信号）产品治疗患者发生的CRS更严重[11]。建议对CAR-T治疗患者至少在医院密切监测7 d，并至少每4 h评估1次生命体征，每天予以体格检查，血常规、生化和凝血指标值检测，以及血清C-反应蛋白（C-reaction protein， CRP）和铁蛋白水平检测。对严重CRS患者、CRES高危患者或可能发生肿瘤溶解的患者，血常规和生化等指标值可能需每天检测1次以上；对其中肿瘤负荷高的患者，尚须采取预防措施以避免肿瘤溶解。由于发生心律失常的风险高，建议在自开始输注CAR-T产品至CRS症状消失前这段时间内对患者进行心电监护。在CAR-T治疗过程中，还应根据需要对患者进行胸片、心电图、心脏彩超和脑电图等检查，并密切监测其液体平衡和体重变化。推荐在开始输注CAR-T产品前即开通患者的中心静脉通路，以便能及时输注治疗CRS的药物。若患者血红蛋白水平<70 g/L，应输注红细胞；血小板计数<20×109/L，应输注血小板；中性粒细胞减少，可使用粒细胞集落刺激因子以升高白细胞计数。对发热患者须作血培养和尿液培养，并进行胸部X线检查和巨细胞病毒等呼吸道病毒检查以评估感染与否。鉴于未确诊的感染可能对CRS患者产生灾难性的后果，所以一旦怀疑患者感染，即应在CAR-T治疗前对其进行病原学检测并推迟输注CAR-T产品，直到控制或排除感染后再予以CAR-T治疗。建议积极处理所有CAR-T治疗患者的发热和低血压。因为脓毒症和CRS有部分症状相似，且未见病原体培养阳性结果亦不能排除免疫功能低下患者的致病性感染，故对发热患者应经验性使用能覆盖革兰阴性菌的广谱抗生素治疗。为避免影响CAR-T治疗的有效性，须避免使用糖皮质激素来治疗发热。

1.3 CRS的分级

若在开始CAR-T治疗后的3周内出现以下4种症状或体征之一，即应疑为CRS：发热，体温≥38 ℃；低血压，收缩压<90 mmHg；动脉血氧饱和度<90%；出现器官毒性[7，14]。临床医师应仔细判别以上症状或体征是否CRS所产生或由其他并发症等引起。

对输注CAR-T产品后发生CRS的患者，每天应至少进行2次CRS分级，并随时观察患者状态的变化。目前通用的CRS分级方法是Lee等[7]提出的CRS分级标准（表1）。该标准基于4项临床参数进行分级，其中3项参数分别是生命体征-体温、血压和动脉血氧饱和度，第4项参数是出现的任何器官毒性的分级[根据美国国家癌症研究所制定的《常见不良事件评估标准》（Common Terminology Criteria for Adverse Events）（4.0版）进行器官毒性分级]。根据Lee等[7]以前报告的“大剂量”血管升压药的定义，通过判别控制低血药所需血管升压药的剂量为低剂量还是高剂量就可区分2级和3级CRS。重要的是，应动态评估CRS患者的低血压，而不要一味拘泥于血管升压药的实际用量。例如，尽管治疗所需血管升压药的剂量低于分级标准，但患者对血管升压药剂量增加的需求非常明显或出现了终末器官灌注不足的证据，此时也应被评为需予强化治疗的3级CRS。

1.4 CRS的治疗

Neelapu等[15]建议根据Lee等[7]提出的CRS分级标准对CRS进行分级治疗（表2）。对1级CRS主要采用辅助治疗，建议经静脉输液以保持患者充分水化，但需特别注意液体平衡以避免发生肺水肿。对2级CRS患者，应立即经静脉滴注生理盐水进行升压治疗。推荐使用托珠单抗（tocilizumab）或司妥昔单抗（siltuximab）等抗白介素-6药物治疗补液无效的难治性低血压，且如需要可重复使用此类药物进行治疗。如患者低血压仍持续存在，则须使用小剂量血管升压药治疗，使之收缩压>90 mmHg，并考虑将其转入重症监护室予以密切监测。CRS患者可能发生左心室功能不全，因此对持续性或反复发作的低血压患者需进行床边心脏彩超检查以确定其射血分数。无创监测血流动力学参数如下腔静脉充盈压和心脏每搏输出量的变化可帮助指导低血压的治疗，如是否需予经静脉输液、血管升压药或正性肌力药物治疗等。对患者的非心源性肺水肿或胸腔积液相关的缺氧，应通过给予吸氧、利尿或胸腔穿刺（必要时）进行治疗。推荐对持续缺氧、吸入氧分数<40%和出现其他2级器官毒性的患者给予抗白介素-6药物治疗。对患者的其他器官毒性，也应进行对症处理。对严重CRS（3级或4级）的高危患者或接受抗白介素-6药物治疗后CRS仍为2级的患者，可考虑使用糖皮质激素治疗。

对3级或4级CRS患者，应即转入重症监护室，以便持续监测其危及生命的心律失常、低血压休克症状并强化无创呼吸机辅助通气、机械通气或透析治疗的管理。抗白介素-6药物和糖皮质激素常用于治疗3级和4级CRS及其相关的器官毒性。糖皮质激素治疗应根据患者的临床反应和所有的不良反应快速、个体化地减量。血清CRP水平是监测免疫细胞疗法反应的常用指标。因为白介素-6可诱导肝细胞产生CRP[16]，所以CRS发生后通常能检测到患者的血清CRP水平升高，且CRP水平升高与白介素-6水平升高相关[13]。而血清CRP水平恢复至基线则表明CAR-T治疗相关的CRS已经消退，所有需予监测和（或）干预的毒性反应已经不复存在。值得注意的是，血清CRP水平与CRS之间的相关性不是一成不变的，甚至不是在所有患者中都可观察到两者有相关性。血清铁蛋白水平与CRS之间的相关性也不太一致。但铁蛋白水平升高可用于诊断CAR-T治疗相关的HLH。

1.5 抗白介素-6药物治疗

抗白介素-6药物托珠单抗和司妥昔单抗已成为治疗中至重度CRS患者的首选用药[7，17]。托珠单抗是类风湿性关节炎治疗药物，司妥昔单抗是多中心型Castleman病治疗药物。然而，这两个药物都被“超”适应证地用于CRS治疗，它们能诱导大多数CRS患者的症状迅速缓解[7，14，18]。因此，美国FDA在批准tisagenlecleucel上市的同时也批准了托珠单抗可用于治疗输注CAR-T产品后发生的CRS。目前，托珠单抗较司妥昔单抗更常用于CRS治疗，且托珠单抗的使用似乎不会影响CAR-T治疗及其臨床效果。

托珠单抗在治疗CRS方面是否优于司妥昔单抗现还不太清楚。白介素-6以约1 nmol/L的亲和力与白介素-6受体结合，而托珠单抗以2.54 nmol/L的亲和力与白介素-6受体结合。因此，白介素-6可能与托珠单抗竞争性地结合白介素-6受体。相反，司妥昔单抗以约1 pmol/L的亲和力抑制白介素-6，故白介素-6受体不太可能与司妥昔单抗竞争性地结合白介素-6。据此分析，司妥昔单抗治疗CRS可能较托珠单抗更有效。此外，托珠单抗治疗患者的血清白介素-6水平升高可能是因为托珠单抗阻止了白介素-6通过白介素-6受体介导进入外周组织所致，理论上这种效应可能会增加白介素-6向中枢神经系统被动扩散的几率，进而提高神经毒性发生风险。但类似情况不太可能在司妥昔单抗治疗患者中发生，因为司妥昔单抗是直接与白介素-6结合的。当然，要比较托珠单抗和司妥昔单抗治疗CRS的有效性，最可靠的方法是进行此两药的前瞻性临床对照试验。

1.6 糖皮质激素治疗

糖皮质激素可通过抑制炎症反应而有效控制CRS、CRES及与细胞免疫疗法相关的HLH。然而，由于糖皮质激素会抑制T细胞功能和（或）诱导T细胞凋亡，所以在CAR-T治疗过程中应避免使用此类药物（如输注前用药、发热治疗等）。对异基因造血干细胞移植术的研究证实，接受糖皮质激素治疗患者的细胞因子的产生受损，但巨细胞病毒特异性的T细胞仍存活。免疫细胞疗法研究也表明，糖皮质激素的使用会损害输注的肿瘤特异性的CAR-T功能。不过，一项临床试验的初步数据显示，使用糖皮质激素治疗CRS不会降低CAR-T治疗的缓解率，也不会影响治疗反应的持久性[19]，但是否会影响CAR-T治疗的长期疗效则还不清楚。因此，只有在经抗白介素-6药物治疗后CRS症状仍难以控制时才可考虑使用糖皮质激素治疗。

2 CRES的分级和治疗

2.1 CRES的症状和体征

CRES通常表现为中毒性脑病，最初的症状是注意力不集中、语言障碍和书写障碍，其他症状和体征包括精神混乱、定向障碍、兴奋、失语、嗜睡和震颤等。CRES严重（≥3级）患者也可出现癫痫、运动无力、大小便失禁、精神倦怠、颅内压升高、视乳头水肿和脑水肿。CRES的表现可以是双相的：第一相与发热和其他CRS症状同时发生，通常在输注CAR-T产品后5 d内发生；第二相在发热和其他CRS症状消退后发生，通常在输注CAR-T产品5 d后发生。约10%的患者会在接受CAR-T治疗后的第3或第4周出现癫痫或迟发性的神经毒性。抗白介素-6药物治疗可有效缓解第一相CRES，但对第二相CRES治疗通常无效，应首选糖皮质激素治疗。抗白介素-6药物治疗两相CRES的疗效不同，这提示患者血脑屏障的渗透性在CRS前期时高于CRS后期，抗白介素-6药物在CRS前期时更易扩散到脑中。CRES通常持续2 ～ 4 d，但也可能持续数小时至数周。总的来说，第一相CRES（1 ～ 2级）通常较第二相CRES（≥3级）的持续时间短且严重程度轻。但CRES的严重程度可迅速进展，因此需予密切监测。

2.2 CRES的分级

《CAR-T治疗相关毒性（10分）》（CAR-T Cell Therapy-Associated Toxicity-10 point， CARTOX-10）评分系统[15]较《常见不良事件评估标准》（4.0版）更客观和更易实施，其制定以《常见不良事件评估标准》（4.0版）为基础并结合了对50多例发生1 ～ 5级神经毒性（约50%患者的神经毒性≥3级）成人CRES患者的治疗经验，包含了与CRES相关的注意力、语言和书写能力改变的评估。对CAR-T治疗患者的急性神经毒性反应评估采用10分制，每正确完成以下一项任务记为1分：正确回答年份、月份、本医院名、本市名和本国领导人名（共5分）；正确命名3个物体（共3分）；写一句完整的话（1分）；从100开始递减10倒数至10（1分）。总评分10分为认知功能正常。CARTOX-10评分系统使用简单且可快速和重复执行，但在开始CAR-T治疗之前需先记录患者的基线总评分，以确保日后评估的可靠性和一致性。对患者CARTOX-10评分系统总评分的任何变化都应进行彻底的原因分析及临床检查。患者为失语症（CARTOX-10评分系统总评分为0），但神志清醒且无其他神经症状或体征（如运动无力、癫痫发作），评估为3级CRES。除CARTOX-10评分系统总评分外，CRES分级系统（表3）还纳入了视乳头水肿、脑脊液压力和神经影像学评估等临床参数，以反映颅内压升高和脑水肿征象。癫痫发作为3级或4级不良事件。

2.3 CRES的治療

与CRS类似，CRES的治疗亦是分级治疗。对1级CRES患者，主要以支持疗法为主。患者病床的头部应至少升高30°，以尽量减少患者的误吸风险并改善其脑静脉血流。应请神经科医师会诊，对患者进行全面的神经系统评估。所有CRES患者都应接受脑电图和眼底镜检查，以排除视乳头水肿。对不能扩张瞳孔的患者，神经影像学检查和脑脊液压力检测是判别其颅内压升高和可能的脑水肿的替代方法。然而，当患者烦躁或有凝血障碍时，腰椎穿刺可能也难以施行。此时推荐反复进行神经影像学检查，最好结合神经系统方面的放射科医师的检查报告来评估3级或4级CRES患者早期的脑水肿征象和CRES分级迅速改变（CRES分级迅速增加2级，如从1级CRES迅速恶化至3级CRES）患者的脑水肿征象。患者的临床状态通常决定了神经影像学检查方式：脑部MRI检查是首选，但对临床状态不稳定或激动的患者只能进行CT检查。对20例CRES患者数据的分析显示，CAR-T治疗患者的脑水肿进展与其他急性和临床上显著的神经系统改变相关[15]。推荐对≥1级CRES并发CRS的患者使用抗白介素-6药物治疗；如未并发CRS，则对≥2级CRES患者首选糖皮质激素治疗，待CRES分级降为1级后再减量。短期使用糖皮质激素治疗神经毒性反应不会减弱CAR-T治疗的临床效果[19]，但糖皮质激素治疗的最佳时机仍不确定。在糖皮质激素减量过程中，应密切监测患者的神经症状有否反复。因为可能需予机械通气以保持气道通畅，所以所有4级CRES患者都应转入重症监护室进行密切的监测。对CRES患者的（非）惊厥性癫痫持续状态，应根据需要选用苯二氮？类药物和其他抗癫痫药物（首选左乙拉西坦）治疗。除左乙拉西坦外，苯巴比妥也是治疗CRES相关的癫痫发作的常用抗癫痫药物。使用苯妥英钠治疗可能会提高患者的心血管不良事件风险，故用药前须排除心律失常。对颅内压升高的3级CRES患者应及时使用糖皮质激素治疗；对出现脑水肿的4级CRES患者应给予大剂量糖皮质激素和脱水治疗。

3 结语

CAR-T治疗是一种治疗恶性肿瘤的新方法，目前临床上对其的认识和治疗经验均有限。随着对CAR-T治疗的作用机制以及CRS、CRES相关的病理生理学改变的深入了解，上述诊疗措施均会得到相应的修改和完善，而能对CRS和CRES合理控制也将有助于CAR-T治疗的发展和应用。

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