3例胃神经内分泌癌患者的病例分析并文献复习

张楠，张兆宏，黄晶晶

河南中医药大学第一附属医院普外腔镜微创外科，郑州453000

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）可发生于全身多个组织和器官，其中以胃肠胰神经内分泌肿瘤最为常见，占所有NET的55%～70%[1]。由于长期对NET的认识不足，导致过去30多年中患者的生存期无明显改善。近年来，随着对NET的高度关注及诊断水平的不断提高，NET的发病率逐年增高，由1975年的1/10万上升至2010年的5.4/10万[2]，相关学者对NET的认识及探索也正逐步加深。胃神经内分泌癌（gastric neuroendocrine carcinoma，G-NEC）是一种恶性程度较高、预后较差的特殊类型的NET，因其具有独特的病理学特点及生物学行为而成为近年来的研究焦点。本研究对3例G-NEC患者的病历资料进行总结，并复习国内相关文献，初步探讨G-NEC患者的临床特征、治疗及预后情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014年2月至2017年9月河南中医药大学第一附属医院普外腔镜微创外科收治的3例G-NEC患者的病历资料。3例G-NEC患者均为男性；年龄60～67岁；肿瘤直径4.0～5.5 cm；病程4个月～3年，主要症状为腹胀、腹痛和呕血等。

1.2 治疗方法

3例G-NEC患者均按照D2淋巴结廓清标准行腹腔镜下胃癌根治术，术后行依托泊苷联合顺铂（EP）方案化疗。EP方案：顺铂 25 mg/m2，第 1～3天；依托泊苷100 mg/m2，第1～3天，21天为1个周期。2例患者术后2周开始按时足量完成6个周期化疗，1例患者因术后出现吻合口瘘而延迟至术后3个月开始第1个周期化疗，化疗1个周期后因出现严重恶心、呕吐而拒绝后续化疗。患者出院后，采用返院复查的方式对患者进行随访，随访日期截至2017年9月。

1.3 文献回顾方法

以“胃”“神经内分泌癌”为检索词，检索2010—2017年中国知网数据库收录的关于G-NEC的文献，最终纳入中文文献6篇，专家共识1篇，共184例G-NEC患者。其中专家共识为中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会关于胃肠道神经内分泌肿瘤的共识[2]；中文文献为袁达伟等[3]对21例胃小细胞神经内分泌癌患者临床诊治特点的分析，董锐增等[4]对23例胃低分化神经内分泌癌患者临床特征和预后的分析，刘昊等[5]对17例胃小细胞癌患者临床特征的分析，并总结其诊断和治疗方法，寇玉等[6]对42例G-NEC患者临床特征及预后的分析，魏建明等[7]对40例G-NET患者临床病理特征、诊断要点、治疗方法及预后的分析，黄帅等[8]对41例胃小细胞癌患者临床特征的分析及对预后因素的探讨。

1.4 分析方法

收集本院收治的3例G-NEC患者的手术情况、病理分型、影像学检查[数字化X线摄影（digital radiography，DR）、CT]术后病理情况等临床资料；将入选文献中的病例结合本文病例，复习分析2010—2017年7年间国内报道的184例G-NEC患者的临床资料，并总结G-NEC的临床特征，包括性别、发病年龄、发病部位等。

2 结果

2.1 临床表现及随访结果

本院收治的3例G-NEC患者的胃癌Borrmann分型均为Ⅲ型（溃疡浸润型），其中2例肿瘤累及胃壁近全层，1例浸润至浆膜层；肿瘤位于贲门2例，胃窦l例；1例网膜组织检出肿瘤结节；1例有脉管癌栓形成并神经浸润；1例有淋巴结转移（11/28）。3例G-NEC患者均获得随访，1例患者术后2年仍生存，无复发；l例患者于术后10个月出现广泛肝转移，目前术后14个月仍生存；1例术后6个月未发现复发及转移征象。（表1）

表1 3例G-NEC患者的临床特征

2.2 影像学及病理学检查结果

3例G-NEC患者的术前胸部DR、全腹CT检查均未见明显转移病灶，癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen，CA19-9）、糖类抗原 153（carbohydrate antigen 153，CA153）、糖类抗原 72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）、糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）等肿瘤标志物水平均无异常；腹部CT检查均提示局部胃壁增厚，明显强化，黏膜不光整，可见溃疡形成。免疫组化结果显示：3例G-NEC患者的病理切片均表现为典型弥漫燕麦样小细胞，细胞质少，细胞核染色质细腻，坏死明显，均可见病理核分裂象。3例G-NEC患者的免疫组化结果均提示NET（G3），其中1例患者术前检查提示腺癌，与术后病理学检查结果不符，另2例患者手术前后病理学诊断结果一致。（图 1）

图1 G-NEC患者的病理图片（HE染色）

2.3 既往文献报道的G-NEC患者的临床特征

对184例文献报道的G-NEC患者的临床特征进行分析，结果显示：184例G-NEC患者中，男性所占比例高于女性；年龄为19～84岁，平均（63.5±2.5）岁；肿瘤直径1.0～20.0 cm，平均（6.15±1.5）cm；肿瘤发病部位以贲门及胃底多见；大体病理分型以溃疡型为主；TNM分期以Ⅲ～Ⅳ期为主，占81.5%（150/184）；就诊时发现远处转移30例（16.3%），淋巴结转移144例（78.3%）；治疗方案以根治性手术为主，术后辅助化疗；1年生存率约为65.29%，5年生存率约为11.41%。（表2）

表2 既往文献报道的184例G-NEC患者的临床特征

3 讨论

G-NEC属于消化系统NET中较为罕见的一种类型[9]。参照2010年WHO最新的NET分级标准[10]，按照组织分化程度和细胞增殖活性分级G-NEC属于G3级。相关研究表明，G-NEC的发病率占同期胃癌患者的0.50%～0.83%[2-4]，其中男性所占比例明显高于女性，男女比例约为4.2∶1，≥60岁的老年男性为G-NEC高发人群。G-NEC具有攻击性的生物学行为，其淋巴结转移率高，易出现早期肝转移，故该类患者的预后较差[11]。本研究报道的3例GNEC患者中，1例发生淋巴结转移（11/28），1例网膜组织检出肿瘤结节，足以证实G-NEC具有高度侵袭性。G-NEC患者的临床表现与胃腺癌无明显差别，CT检查鉴别G-NEC与其他类型胃癌的特异度较低[12]，肿瘤标志物检查对鉴别G-NEC也无明显临床意义，因而导致临床G-NEC的误诊率较高。G-NEC的术前诊断主要依赖于内镜下病理活检联合CGA、Syn、CD56和Ki-67等特异性免疫组化标志指数检测。对于指导G-NEC治疗具有重要意义[13]。近年来，生长抑素受体显像（SRS）逐渐成为NET的一种重要诊断方式，可用于定位原发灶、评估肿瘤分期及筛选出转移患者接受多肽受体放射性核素治疗。

G-NEC的治疗主要采取以手术为主的综合治疗模式，手术范围及方式取决于原发肿瘤的部位、大小、浸润程度、淋巴结受累及转移、是否有多发病灶或合并其他肿瘤等。黄帅等[8]研究认为，手术治疗是改善G-NEC预后的关键，而术后综合治疗方案的选择仍需优化。G-NEC的侵袭性较高，对于无远处转移的患者一般选择根治性切除手术及区域淋巴结清扫术治疗，若肿瘤直径≤2 cm也可以选择内镜下切除或楔形切除[14]；对于转移灶数目＜3处的患者可考虑手术切除原发病灶及转移病灶。还有研究结果显示，选择性行肝转移病灶切除可实现G-NEC患者长期生存[15]，而非根治性的减瘤手术主要适用于因瘤体压迫或因激素异常分泌引起症状的G-NEC患者；对于转移灶无法切除的G-NEC患者，如果原发灶小且无症状或相对不稳定，则不建议对原发灶进行手术治疗[16]。本文报道的3例G-NEC患者的病灶相对局限，均接受了D2淋巴结廓清的标准化腹腔镜辅助胃癌根治术，文献复习所报道的184例患者大多数也采取了以根治性手术为核心的治疗方式。

G-NEC的手术适应证及操作规范已达成广泛共识，而术后综合治疗的意见尚未统一，因而成为有望改善预后的探索热点。以往沿用胃腺癌的综合治疗方案对G-NEC患者进行治疗，但疗效较差。近年来，全身化疗、生物治疗、分子靶向治疗、肝转移灶栓塞化疗、射频消融及肝移植正逐步成为针对进展期G-NEC的主要辅助治疗手段。关于化疗，使用针对胃小细胞癌的化疗方案治疗G-NEC可能会比传统胃腺癌的化疗方案取得更好的疗效[17-19]。目前，临床上多采用EP方案对进展期尤其是小细胞类型的G-NEC进行辅助化疗。本文报道的3例G-NEC患者及文献复习中多数患者也采用EP方案化疗，但均未接受其他综合治疗方案。近年来，关于长效生长抑素类似物（奥曲肽或兰瑞肽）、雷帕霉素靶蛋白抑制剂——依维莫司对G-NEC临床治疗的研究报道越来越多，但具体疗效仍缺乏大量循证医学证据。对于NEC肝转移灶的临床研究也逐渐趋于成熟，小样本回顾性研究资料表明，局部栓塞化疗、射频消融、肝移植等局部治疗可以提高症状缓解率并延长缓解期，但对于是否能延长患者的总生存期尚缺乏多中心大样本前瞻性研究，而针对其他转移灶的局部治疗尚未达成共识[20-24]。

胃肠道神经内分泌肿瘤的预后差异较大，肿瘤直径≤2 cm、肿瘤局限于黏膜和黏膜下层的患者，其预后与良性肿瘤相似；肿瘤直径＞2 cm、有淋巴结转移或远处转移者，预后较差；多灶或混合性类癌及小细胞NEC的预后更差[25]。患者预后差的原因可能与肿瘤在诊断时即伴有转移，生物学行为恶性程度高、增殖活跃、常伴脉管和神经浸润有关。G-NEC的总体预后较差，本文回顾相关文献总结G-NEC患者的1年生存率约为65.29%，5年生存率约为11.41%，由于样本量较小，且各级医院在诊治水平上存在差异，因此该数据只能作为参考，关于G-NEC患者生存期的研究尚需要进行大样本、多中心研究。

综上所述，G-NEC的早期临床特征与腺癌无明显差别，除内镜活检及免疫组织化学检查外缺乏特异性诊断指标，因此误诊率较高。由于G-NEC的治疗与腺癌不同，术前明确诊断尤为重要。G-NEC具有恶性生物学行为，预后不良[26]，淋巴结转移和肝脏转移的发生率较高，目前主要采取以根治性手术为主的综合治疗模式，术后应加强随访，针对性的术后辅助治疗有望提高患者的生存率，但具体方案有待进一步优化。