θ短阵快速脉冲模式重复经颅磁刺激对老年慢性精神分裂症患者执行功能的影响

甄莉丽 邹晓君 彭光海 邹 凯

(南京医科大学附属无锡精神卫生中心，江苏 无锡 214151)

慢性精神分裂症一般指病程超过5年，并持续存在精神分裂症症状者〔1〕，且老年患者日渐增加，其执行功能受到严重损害，而目前临床上对执行功能障碍缺乏有效的治疗手段，影响患者的精神康复及社会功能改善〔2,3〕。采用重复经颅磁刺激(rTMS)能否改善老年慢性精神分裂症患者的执行功能及其治疗的模式、部位、参数为近期研究的关注热点，特别对θ短阵快速脉冲(TBS)模式rTMS相关研究较为鲜见。本研究探讨TBS模式rTMS对老年慢性精神分裂症患者执行功能的影响。

1 对象与方法

1.1对象 2013年12月至2015年12月在无锡精神卫生中心住院经2名主治医师以上高年资医师确诊的老年慢性精神分裂症患者80例，随机分为TBS组和假刺激组各40例。本研究经我院伦理委员会审核批准。入组标准：①符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-4)的精神分裂症诊断标准；②病程>5年，发病次数>2次，目前精神症状稳定，阳性与阴性症状量表(PANSS)的阳性症状、阴性症状及一般精神病理分量表中各单项分均<5分，且分量表中评分为4分的单项不超过2项，近1个月服用抗精神病药物的药物剂量、种类无变化〔4〕；③患者及(或)家属知情同意。排除标准：①有颅脑外伤或癫痫发作史者；②脑电图存在中度以上异常者；③有心脏起搏器植入或耳蜗植入物者；④入组前1个月内接受过电休克治疗者；⑤共患其他符合DSM-4轴Ⅰ诊断的重性精神障碍者；⑥正在使用精神活性物质或既往存在精神活性物质滥用史者；⑦有严重自伤、自杀危险或病史者。脱落标准：①撤销知情同意；②不能耐受rTMS治疗或治疗过程中出现严重不良反应者；③明显违反研究方案。TBS组应用利培酮13例、奥氮平10例、阿立哌唑5例、喹硫平8例和氯丙嗪4例；假刺激组应用利培酮11例、奥氮平12例、阿立哌唑4例、喹硫平9例和齐拉西酮4例。TBS组脱落2例，假刺激组脱落1例，均为治疗1 w内脱落。TBS组与假刺激组年龄〔(61.4±11.2)vs(65.4±13.5)岁〕、性别(男/女 17/21 vs 18/21例)、病程〔(92±24)vs(88±29)个月〕、药物剂量〔参照Andreasen等〔5〕抗精神病药物换算方法换算为氟哌啶醇(10.2±2.7)vs(9.5±2.5)mg/d〕差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2研究方法 采用双盲随机对照研究设计。TBS组采用Magpro R100型号rTMS治疗仪(丹麦Tonica Elektronik A/S 公司生产)进行rTMS治疗，应用型号MCF-B65的“8”字形线圈作为刺激磁头，1次/d，约19 min。刺激强度为80%运动阈值，以左侧前额叶背外侧皮质(DLPFC)为治疗部位，基本刺激频率为5 Hz，每200 ms给1个短阵刺激，在每个短阵中埋藏3个50 Hz的单个脉冲，每10个短阵刺激间隔8 s，共400个短阵刺激。每日刺激脉冲总数为1 200。共治疗4 w，rTMS治疗5次/w，共20次。假刺激组：假刺激方法为反转“8”字形线圈，与头皮呈180°，其他治疗参数与TBS组一致。受试者均在rTMS治疗期间延用之前的抗精神病药物治疗，药物剂量及种类保持不变。

1.3评估方法〔6〕数字广度测验：计算机按照1个/s速度播放的一串数字(限于个位数)，要求受试者复述计算机播放的顺序相同或相反的数字序列，回答正确得分，包括数字广度总分、正序分、逆序分。空间广度测验：在计算机屏幕呈现10个蓝色方块，并按照既定顺序依次标亮其中几个方块，要求受试者根据指示按照相同或相反的顺序点击屏幕上的方块，回答正确得分，包括空间广度总分、正序分、逆序分。测得总分及各项目分越高，表示工作记忆能力越好。WCST测验：测验项目评分包括13项(完成测查总应答数、完成分类数、正确应答数、错误应答数、选择错误率、完成第一个分类所需应答数、持续性应答数、持续性错误数、持续性错误的百分数、非持续性错误、非持续性错误率、不能维持完整分类数、概念化水平百分数)，均在计算机上完成，按照不同颜色、形状及图形数量绘制卡片共128张。首先在受试者面前呈现代表4个不同类别的不同颜色、数量及形状的卡片，将这些卡片分类到中间的4个图片下方，不告诉分类规则，让受试者自己找出规则，并按照颜色、形状和数量依次进行分类排序，每次分类后告诉其分类是否正确。在连续完成10个正确分类后，卡片分类规则转换。当受试者完成6次正确分类数或所有卡片用完，则判定该测验结束。

1.4统计学方法 采用SPSS13.0软件行t、χ2检验。

2 结 果

2.1数字广度、空间广度测验 TBS组治疗前后数字广度正序分及空间广度总分、正序分差异均有统计学意义(均P<0.01)；假刺激组治疗前后数字广度、空间广度各项评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组治疗后数字广度正序分及空间广度总分、正序分差异均有统计学意义(P<0.01或0.05)。见表1。

2.2WCST测验 TBS组治疗前后WSCT测定的选择错误率、持续性错误数、持续性错误的百分数及概念化水平百分数差异均有统计学意义(均P<0.01)；假刺激组治疗前后WSCT测定各项评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组治疗后选择错误率、持续性错误数、持续性错误的百分数及概念化水平百分数差异均有统计学意义(P<0.01或0.05)。见表2。

表1 两组数字广度、空间广度得分比较(分，

与假刺激组比较：1)P<0.05；2)P<0.01；下表同

表2 两组WSCT得分比较(分，

3 讨 论

TBS模式rTMS刺激是一种新型rTMS模式，其基本刺激频率属于θ频段的5 Hz，而被包埋的单个脉冲则以50 Hz的频率呈现。传统rTMS模式对突触的可塑性较弱且作用持续时间短，其中20 Hz刺激频率的rTMS模式虽可能改善认知功能〔7〕，但也存在刺激频率越高，其诱发癫痫的不良反应可能性越大的危险性。TBS模式主要优势在于其较低的刺激强度和较短的单次治疗时间，诱导出人脑皮质更长时间的兴奋性改变来达到治疗效果。TBS模式rTMS刺激在健康志愿者及精神分裂症患者的应用研究中也未发现严重的不良反应，具有较好的安全性〔8～10〕。

本研究结果表明，老年精神分裂症患者的执行功能经过rTMS治疗后出现部分改善，受试者的逆序分改善需要视觉认知和注意力等成分的更多参与，而老年慢性精神分裂症患者往往视觉认知和注意力均存在一定损害〔11〕，逆序分改善不明显可能与精神分裂症患者的心理资源不足有关。相关研究表明〔12〕，前额叶皮质具有控制情绪、调节认知和自主神经系统等重要作用，精神分裂症患者存在前额叶皮质体积的减少、神经元减少、分布失调及DLPFC血流量减少，提示对左侧DLPFC进行rTMS刺激，可能为改善认知功能的理想部位。电生理效应是目前rTMS改善执行功能较公认的主要作用机制，其对突触可塑性调节方式可能与长时程抑制或长时程易化效应类似。也有研究〔13〕认为rTMS通过分子受体如N-甲基-D-天冬氨酸的活化可以促进突触后膜Ca2+内流，促使突触后膜可塑性出现持久性改变。Addolorato等〔13〕研究认为，rTMS对生物大脑的多种生化递质、酶的代谢及递质受体结合力等均具有调节作用，尤其多巴胺及其受体、γ-氨基丁酸的调节可能与rTMS改善执行功能有关。此外，TMS刺激可以使大鼠海马部位脑源神经营养因子(BDNF)的mRNA和蛋白表达及苔状纤维数量增加，亦可能与改善执行功能有关〔14〕。总之，TBS模式rTMS能够改善老年慢性精神分裂症患者的执行功能。