安徽地区发热伴血小板减少综合征临床特征及预后影响因素分析

夏国美 邹桂舟 叶 珺 郜玉峰 李 芳 金 蕾

发热伴血小板减少综合征是以发热及白细胞、血小板减少为临床特点，经证实为新型布尼亚病毒感染所致[1]，由于布尼亚病毒感染患者早期临床症状缺乏特异性，易误诊导致病情延误，因此掌握发热伴血小板减少综合征早期症状及临床特征十分必要。本研究对安徽医科大学第二附属医院近4年以来收治的86例新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征患者的临床资料进行回顾性分析，旨在提高医务人员对疾病的早期识别，并分析影响预后的可能因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取安徽医科大学第二附属医院感染性疾病科2014年4月至2017年12月收治的86例新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征患者，所有患者均符合2010年 “发热伴血小板减少综合防治指南”[2]中的诊断标准，所有疑似病例均检测布尼亚病毒核酸及血清特异性抗体。病例入选标准如下：①有流行季节发病前2周在丘陵、林区、山地等地工作、生活或旅游等，有发热等临床症状，外周血血小板和白细胞降低者；②血清检测新型布尼亚病毒核酸阳性和/或新型布尼亚病毒特异性抗体阳性(布尼亚病毒特异性IgM、IgG抗体采用金标法检测，所用试剂盒购自无锡鑫连鑫生物技术有限公司，布尼亚病毒核酸采用RT-PCR方法，试剂盒购自中山达安基因股份有限公司，检测下限为1 000 copies/mL)。入选病例经治疗后生存74例，死亡12例，死亡率为13.9%，平均住院 (12.05±6.73)d。

1.2 研究方法 对86例患者的临床资料进行分析，包括流行病学史、症状及体征、实验室指标、并发症、布尼亚病毒血清特异性抗体、核酸及转归情况，并对可能影响预后的因素进行统计学分析。入选病例标本均由上海新培晶医学检验所进行布尼亚病毒特异性抗体和核酸检测，为避免送检时限不同对抗体、核酸结果的影响，均选择发病1周时血清送检，部分患者后续重新送检布尼亚病毒核酸，因送检例数较少，暂未进行统计。根据患者经治疗后转归生存与否，分为生存组和死亡组，生存组男性36例，女性38例，年龄(61.4±11.1)岁，死亡组男性4例，女性8例，年龄(65.8±7.89)岁。

1.3 相关诊断标准 肺部感染诊断标准为有肺部感染的临床症状，如咳嗽、咳痰、胸闷、气促症状，影像学见肺部感染性病灶。胰腺炎诊断标准为具有急性胰腺炎的临床表现和生化改变，如食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹胀等消化道症状，同时淀粉酶、脂肪酶升高。中枢神经系统症状包括表情淡漠、反应迟钝、意识障碍、肢体震颤等。消化道出血诊断标准为呕血或黑便症状，且大便隐血阳性。横纹肌溶解症诊断标准：①有肌无力、肌肉疼痛症状，CK超过正常峰值5倍(>1 000 U/L)；②血肌红蛋白高于80 ng/mL(化学发光法)；③尿隐血阳性，而镜下未见红细胞；同时符合上述3个标准方可诊断为横纹肌溶解症。

2 结果

2.1 流行病学资料 ①接触史：86例患者均为散发病例，其中25例(29.1%)明确有被蜱虫叮咬史，61例否认或不知道是否有叮咬史；②性别、年龄分布：86例患者中男性40例(46.5%)，女性46例(53.5%)，年龄34～82岁，平均年龄(62.0±10.82)岁，其中60岁及以上患者有59例，占68.6%。③发病季节分布：全年散发，春夏季节多发，发病高峰主要集中在4～9月份，共有80例，占93.0%。④职业及地域分布：79例(91.9%)为农民，其中30例(38.0%)为茶农，发病前均有上山采茶史，发病地域主要为安徽省内丘陵地区，以皖中地区为主。

2.2 症状及体征 ①症状。所有患者均存在乏力、肌肉酸痛、头痛等类流感样症状，绝大多数患者早期存在发热，体温39 ℃及以上的有56例(65.1%)，热程3～21天；消化道症状：所有患者均有食欲减退、纳差症状，其中61例(70.9%)患者存在恶心、呕吐症状，41例(47.7%)患者首发症状为腹泻；呼吸系统症状：41例(47.7%)患者出现肺部感染，最常见为混合感染(细菌+真菌) 22例，细菌感染16例、真菌感染3例，真菌感染中以曲霉菌和白色念珠菌最常见(占肺部真菌感染的84%)；中枢神经系统(central nervous system,CNS)症状：患者出现CNS症状26例(33.7%)，表现为易惊、表情淡漠、反应迟钝、意识障碍、肢体抖动、抽搐、昏迷等症状；心血管系统症状：68例(79.1%)出现心率改变，其中62例(91.2%)患者表现为心动过速， 6例(8.82%)表现为心动过缓。 ②体征。44例(51.2%)患者可触及浅表淋巴结肿大，最常见为腹股沟淋巴结肿大37例(84.1%)，其次为腋窝淋巴结肿大4例(9.1%)、颈部淋巴结肿大3例(6.8%)。

2.3 实验室检查 所有患者均存在白细胞、血小板不同程度下降，谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酸激酶不同程度升高，肌红蛋白升高39例(45.3%)，淀粉酶和脂肪酶升高63例(73.3%)。

2.4 影响预后因素分析

2.4.1 生存组与死亡组各项指标比较 两组患者白细胞计数(white blood cell，WBC)均有不同程度下降，其中死亡组白细胞计数较生存组下降程度显著，差异有统计学意义(P<0.05)；两组血小板计数(blood platelet,PLT)有不同程度下降，但差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotrantransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)均有不同程度升高，但两组差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 生存组与死亡组患者各项检验指标比较[M(P25,P75)]

注：WBC为白细胞计数，PLT为血小板计数，ALT为丙氨酸氨基转移酶，AST为天冬氨酸氨基转移酶，CK为肌酸激酶

2.4.2 临床并发症比较 死亡组患者中枢神经系统症状、横纹肌溶解症发生率较生存组高，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 生存组与死亡组患者并发症比较(例)

注：*Fisher确切概率法

2.4.3 布尼亚病毒血清特异性IgM、IgG抗体及病毒核酸定量分析 与生存组比较，死亡组患者血清特异性IgM抗体阳性例数较少、抗体阴性例数较多，差异有统计学意义(P<0.05)，而两组间血清特异性IgG抗体分布差异无统计学意义(P>0.05)；死亡组患者布尼亚病毒核酸定量较高，生存组患者病毒核酸定量较低，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。详见表3。

表3 生存组和死亡组患者血清特异性抗体及核酸定量的比较

注：*Fisher确切概率法

3 讨论

发热伴血小板减少综合征临床表现为发热、乏力、肌肉酸痛等类流感样症状[3]，重症患者可出现意识障碍、消化道出血，甚至多脏器功能衰竭[4]。本研究结果显示，发病人群绝大部分为农民，发病前均有野外活动史，但大部分患者否认有蜱虫叮咬史，分析原因可能是蜱虫叮咬的刺激性小，且蜱虫常隐藏于腋窝、腹股沟等隐蔽部位，常难被发现[5]。发病人群主要为中老年人，其中60岁及以上患者占68.6%，分析原因可能与农村留守人员分布及老年人体质较弱有关。我院就诊人群中，绝大部分患者系首次感染布尼亚病毒，未见家族聚集现象，提示日常生活接触引起流行可能性较小，其中1例患者在连续2年内先后感染2次，初次感染病情较重，出现了 CNS症状、消化道出血、胰腺炎、横纹肌溶解、呼吸衰竭等严重并发症，经治疗后康复，次年同一季节再次被蜱虫叮咬后发病，布尼亚病毒血清特异性抗体、核酸均阳性，但是患者感染症状相对较轻，提示布尼亚病毒感染后体内可能出现保护性抗体，但抗体滴度动态变化及维持时间尚需进一步研究。本研究尚观察到发热伴血小板减少患者白细胞计数有不同程度降低，死亡组患者白细胞水平下降更显著，原因可能是白细胞下降致机体免疫力下降，导致机体对病毒的抵御能力降低，各种机会性感染可能性增加。

本研究观察到布尼亚病毒感染后最常出现症状为类流感样症状，但发病者早期出现消化道症状比例亦较高， 41例首发症状为腹泻，占总病例数的47.7%，此类患者早期易被误诊为胃肠道感染，因此临床上对于来自流行区域的发热患者，初期表现为腹泻等消化道症状应警惕为发热伴血小板综合征，避免误诊。布尼亚病毒侵犯机体各个器官引起各种并发症，如呼吸道感染、胰腺炎、横纹肌溶解症、消化道出血等。本研究中观察到呼吸道感染中真菌感染发生率占62.5%，以曲霉菌和白色念珠菌多见。分析原因可能是新型布尼亚病毒攻击免疫细胞，使患者免疫功能遭到受损[6]，而白细胞的减少使机体免疫力进一步下降导致条件致病菌感染，提示并发呼吸道感染时抗菌药物选择应注意覆盖真菌。此前有研究[10]显示布尼亚病毒感染者可出现CNS症状。本研究观察到死亡组12例中11例均出现了CNS症状，提示CNS症状的出现可能与疾病预后不良有关，原因可能是病毒侵犯CNS可出现意识障碍、抽搐、昏迷等严重症状，造成中枢性呼吸衰竭、脑组织缺血缺氧损伤致病情进一步恶化。本研究尚观察到部分患者出现横纹肌溶解症，死亡组横纹肌溶解症出现例数明显高于生存组，提示横纹肌溶解症的出现可能预后不良，原因可能是肌红蛋白对肾小管堵塞及氧化性损伤可导致急性肾小管坏死，甚至诱发急性肾功能衰竭。本研究86例患者中有12例死亡，病死率13.9%，与此前报道的12%～30%一致[7-9]。

发热伴血小板减少综合征患者可通过检测布尼亚病毒血清特异性抗体或核酸明确诊断，本研究观察到死亡组患者血清特异性布尼亚病毒IgM抗体阳性1例、阴性11例，生存组分别为43例、31例，提示在感染布尼亚病毒后患者早期IgM抗体阴性可能预后不佳，分析原因可能系患者机体免疫力较差；布尼亚病毒血清IgG抗体阳性例数生存组较死亡组高，但差异无统计学意义，可能与样本量较小有关，今后尚需进一步研究。新型布尼亚病毒核酸可直接反映病毒复制情况，本研究结果显示，生存组患者血清中病毒核酸载量相对较低，而死亡组患者病毒载量明显高于生存组，与相关报道[11-12]一致，原因可能是高病毒载量可诱发机体更强烈的免疫反应和细胞因子瀑布，导致病情进一步加重，高病毒载量可能是预后不良的因素之一。

综上所述，新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征临床症状多样，且无特异性，除了常见的类流感样症状，相当一部分患者常以消化道症状为首发症状，疾病早期需要注意识别，避免误诊；诊疗过程应密切监测病情变化，尤其是出现CNS症状、横纹肌溶解等并发症时，常提示病情较重；此外，布尼亚病毒核酸载量高、早期血清特异性IgM抗体阴性亦是发热伴血小板减少患者预后不佳的重要指标之一。