数学模型模拟分析在肿瘤放化疗中的应用*

洪文松，张力，陈兵锋，李桢，黄凯龄

(510317广州, 广东省第二人民医院 放疗科 )

在全球范围内，肿瘤是人类生命健康的最大威胁之一。目前，放射治疗和化学药物治疗依然是肿瘤治疗的主要手段。随着计算机模拟技术的飞速发展，研究者们开始通过建立各种数学模型来模拟肿瘤的生长和治疗过程。本文通过借鉴基于常微分方程的肿瘤发展和治疗数学模型，尝试对肿瘤放化疗治疗模式进行模拟分析，以期能发现规律，为临床肿瘤治疗的个体化和最优化提供指导。

1 材料和方法

本文主要借鉴Pillis等[1]的肿瘤综合治疗模型，引入四类群体作基础，分别是：肿瘤群体T(t)、自然杀伤细胞(natural killer,NK)N(t)、淋巴细胞C(t)以及化学药物浓度M(t)，其中t为时间参数，本文中，上述群体分别简化为T、N、C和M。另外，通过分析肿瘤放疗“二室”模型建立放疗模型，最后通过编程软件实现模型的数字化来进行计算机模拟分析，编程软件为Matlab R2014a，具体模型介绍如下：

1.1 肿瘤生长和化学治疗模型：

(1)

1.2 NK细胞作用机制模型：

(2)

此处右边第一项表示淋巴细胞与NK细胞的相互作用，第三项和第四项则表示NK细胞和肿瘤细胞的相互作用，第五项为化疗药物对NK细胞的杀伤，b1～b4、KN为常数。

1.3 淋巴细胞作用机制模型

(3)

此处右边第3项为化疗药物对淋巴细胞的杀伤，其中d1、d2、Kc为常数。

1.4 化学治疗药物浓度模型

(4)

其中右边第2项为化疗药物外部注射，e1为常数。

1.5 放射治疗模型

恶性肿瘤的生长以快速分裂方式为主，其生长速度决定于肿瘤细胞的分裂速度。为了简化分析，我们将肿瘤细胞分解成两类：即分裂活动细胞和分裂停止细胞，忽略休眠细胞，X射线作用效果主要作用在分裂活动细胞上，而分裂停止细胞最终会自然死亡，并相继被机体清除出体外，这便是二室假设模型(见图1)，其中η为细胞清除率。在二室模型框架下，忽略推导步骤，我们最终得到放疗期间内的肿瘤生长微分方程：

(5)

图1 肿瘤放疗二室模型

2 结 果

2.1 自然状态下肿瘤初始大小对结果的影响

通常情况下，正常人体或多或少地存在少量肿瘤细胞，在自身免疫力的调节下达到平衡。而最典型的免疫调节细胞便是NK细胞和淋巴细胞，式(1)、(2)、(3)便是描述自然状态下的人体状况。一旦出现某种特定环境，肿瘤细胞大量扩展，由于人体免疫应激反应的滞后性，在前期会出现肿瘤细胞的快速增长(图2)。模拟结果显示，当肿瘤细胞发展数量较少(105，图2A)而人体免疫功能正常时，肿瘤细胞将逐渐消亡，但当肿瘤细胞数量达到106以上时(图2B、C)，则将无法实现肿瘤细胞的自然控制。见图2。

2.2 单纯化疗方案对肿瘤发展的影响

化学药物治疗的毒副作用是全身性的，不仅杀伤肿瘤细胞，对人体正常细胞，特别是NK细胞和淋巴细胞均造成较大伤害，这种效应可以分别通过式(2)、(3)来描述。因此，对单纯化疗方案的研究应该同时包含免疫细胞的综合作用。图3便是综合作用的结果。化学药物进入人体后会经过一个复杂的代谢过程，最终到达肿瘤组织的药物浓度与很多因素相关，如药物注射浓度，血液循环周期以及肿瘤部位等等。因此，如何更加切合实际地构造出给药模型也是化疗模型研究的一个很重要的课题。在本文的研究中，我们构造出化疗方案模拟函数VM(t)=f1(1+sin(πt))，用来模拟药物浓度周期变化的特性，其中为模型系数(如图3 A和C)。结果显示不同的模型系数模拟出明显差异的结果。由于化疗药物对人体的伤害较大，因此，有必要选择合适的模型系数，以达到化疗方案的优化。见图3。

图2 自然状态下肿瘤初始大小对结果的影响[式(1)、(2)、(3)联立分析；其中：A:T=105;B:T=106;C:T=107.其它：N=108;C=108;M=0;D=0]

图3 化疗方案对肿瘤发展的影响[式(1)、(2)、(3)、(4)联立分析；其中：A:化疗方案模型，模型系数0.5;B:A方案肿瘤发展曲线；C:化疗方案模型，模型系数0.6;D:C方案肿瘤发展曲线。其它：T=106;N=108;C=108;D=0]

2.3 单纯放疗对肿瘤发展的影响

由于本文的模型未考虑休眠细胞，故难以精确模拟目前正广泛应用的分段放疗模式，只是分析放疗总剂量的影响。

相对药物形式的肿瘤治疗，放疗对肿瘤发展的影响相对剧烈，如图4中，一旦放疗介入，则肿瘤呈快速衰减状态，并与放疗剂量密切正相关。由于本模型忽略了休眠期肿瘤细胞，因此，肿瘤实际增长曲线较图4应该平坦一些；另外，该模型并不能完全模拟日常的肿瘤放疗(如分段放疗等)，因此，真正模拟实际放疗过程还需对模型进一步修正。

图4 单纯放疗对肿瘤发展的影响[式(1)、(2)、(3)、(5)联立分析；放疗开始时间t=5;T=104;N=108;C=108;M=0]

2.4 放化疗综合作用对肿瘤发展的影响

从实际情况来看，对于肿瘤局部，放疗作用效果十分明显。本文的模拟结果也明显反映这一结论。如图5，当放疗开始时，肿瘤生长曲线明显趋向放疗曲线，且随着剂量增高，趋势越明显：当剂量较低时(D=20GY)，曲线稍带有化疗痕迹。比较单纯放疗模拟结果可见，在肿瘤初始值远大于(T=106)情况下，本图下降梯度仍类似图4，显示放化疗综合作用优于单纯放疗。见图5。

图5 综合放化疗对肿瘤发展的影响[式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)联立分析；放疗开始时间t=6;T=106N=108;C=108;化疗方案模型系数为0.6]

3 讨 论

由于肿瘤的发生和发展是一个极其复杂的过程，因此，对于肿瘤模型的研究经历了比较坎坷的过程。受客观条件的影响，过去的一些理论研究者们所建立的模型，由于无法通过相对快捷的模拟来利用实际数据拟合模型的关键参数，从而限制了该模型的应用。随着计算机技术的高速发展，人类可以利用计算机来实现自然界各种复杂和随机的过程，这在很大程度上刺激的肿瘤模型的研究，为这一领域开拓了广泛的前景[3-4]。

关于肿瘤发展及其综合治疗的内在机制的研究，许多专业人员依据不同的专业理论构建了不同类型的数学模型，比较典型的有确定性模型以及随机性模型。其中，常微分方程(ODE)为确定性模型的的经典代表，有关该领域方面的研究，DePilis等人做出了较为深入的探讨。在他们的研究中，一系列相对完备的基于ODE的肿瘤模型经过计算机模拟得以分析和优化，并有效应用于肿瘤的化疗以及免疫治疗的评估[1，5]。在他们的研究基础上，Sheema等人则进一步细化并推广应用到基于KRAS变异的结、直肠癌耐药特性分析中[6]。随着研究的逐步深入，结合其他临床疾病的肿瘤模型也开始获得人们的关注，如Roberto等人在2015年利用ODE模型探寻癌症以及肥胖症与免疫反应间的相互作用的理论基础[7]，另外一些研究者则有效运用ODE模型的基本特性并结合不同肿瘤的固有特点来构造一些独特的模型去分析肿瘤的生长过程，为肿瘤治疗的优化提供有意义的参考[8]。不过，由于ODE模型相对简单，对自然现象的模拟存在很大局限性，为了突破这个障碍，Fasano等人提出了一套基于偏微分方程的数学模型来探索肿瘤干细胞和肿瘤之间的内在联系[9]，而另外一些研究则主要聚焦于肿瘤的局部生长特点来提炼数学模型[10-11]。考虑到肿瘤代谢的复杂性和随机性，许多研究人员提炼出随机数学模型来模拟分析肿瘤的综合治疗[12-13]。

放射治疗在近二十年内取得了飞速的发展，同时，对放疗基本模型的研究也方兴未艾[14-15]，其中以LQ模型最为经典。该模型利用高能X射线能造成细胞DNA双链断裂的特性，通过建立数学模型来精确量化X射线总剂量和肿瘤细胞死亡数量之间的关系。随着研究的深入，相关模型不断地得到完善和发展[16]。这类研究将肿瘤分子生物学特性[17]与高能X线特性相结合，其模拟效果已经与客观现象越来越接近[18-21]。本文的放疗模型亦来源于此。为了与化疗及其他药物治疗联合研究,同时考虑到ODE模型的简单性和稳定性，我们将放疗模型也设计成ODE模型形式。我们在进行的一系列的数据模拟中，模拟结果均能稳定收敛到相应的结果，且模拟的结果在一定程度上反映了放化疗相互作用，可以给临床实践一个初步的提示。不过，由于模型经过很大程度的简化，模型的参数也不是从大量临床实际数据中分析和提取，故目前其对临床的指导作用有限。另外，目前临床放射治疗是以分次放疗为主，在每次放疗间隔期间，肿瘤细胞会有一定程度的修复，而本文中放疗模型是以放疗总剂量作为分析参数，还不能精确反映肿瘤修复这一实际现象。因此，后续放疗模型的研究不仅要考虑休眠期肿瘤细胞，还应提炼出肿瘤细胞的修复特性并在模型中体现出来。同时，为了使模型更能反映实际情况从而实现肿瘤综合治疗的优化，模型的完善和模型参数的拟合和优化将是至关重要的，这也是我们下一阶段的研究内容。

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