Osimertinib合成路线图解

2018-07-20邓迪，尹浩，张剑*

山东化工 2018年13期

邓迪，尹浩，张剑*

(1.潍坊医学院药学院，山东潍坊 261053；2.山东大学药学院，山东济南 250012)

抗肿瘤药Osimertinib(商品名为Tagrisso，1)，化学名称为N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺，分子式：C28H33Nj7O2，研究代码为AZD9291，CAS登记号：1421373-66-1。Osimertinib是AstraZeneca公司研发的一种口服、不可逆的小分子第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，于2015年11月13日获得美国FDA加速批准，用于治疗第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗中或治疗后病情进展的T790M突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者[1-2]。Osimertinib丙烯酰胺侧链与T790M突变的EGFR酪氨酸激酶活性位点的半胱氨酸残基()通过Michael加成形成共价键，不可逆抑制T790M 耐药性突变的EGFR的活性，进而起到抗肿瘤作用[3]。本文按起始原料、合成次序的不同，归纳总结了1的合成方法(图1)。

1 A法

1.1 中间体2的制备

a法[4-5]：以1-甲基吲哚(5)为起始原料，在三氯化铁或三氯化铝的作用下，吲哚环3位与2,4-二氯嘧啶(6)发生偶联反应得到中间体2。

b法[4-5]：以1H-吲哚(7)为起始原料，在甲基溴化镁作用下，与2,4-二氯嘧啶(6)发生偶联反应得到8。然后以碘甲烷为甲基化试剂，6的吲哚环N上引入甲基得到中间体2。2步反应总收率44%，产率较低。格氏试剂对反应条件要求较高，碘甲烷有剧毒，限制该方法在工业生产中的应用。

1.2 Osimertinib(1)的制备[4-5]

以4-氟-2-甲氧基苯胺(3)为起始原料，在浓硫酸、硝酸钾的作用下发生硝化反应得到4。4与中间体2在对甲苯磺酸一水合物的作用下发生取代反应生成9。9溶于N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶液中，在N,N-二异丙基乙胺(DIEA)作用下，N,N,N'-三甲基乙二胺亲核取代氟原子生成10。或以2,2,2-三氟乙醇为溶剂，N,N-二异丙基乙胺(DIEA)为碱，9与N,N,N'-三甲基乙二胺经微波140℃反应1h,同样生成10。10经铁粉还原法还原硝基得到11。11与3-氯丙酰氯发生酰胺化反应得到12。12在三乙胺作用下发生消除反应得到1。或以四氢呋喃和水为溶剂，氢氧化钠为碱，,11与3-氯丙酰氯直接发生酰化-消除反应得到1。或以N,N-二异丙基乙胺(DIEA)为碱，二氯甲烷为溶剂，11与丙烯酰氯发生酰胺化反应得到1。

2 B法[6]

以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4)为起始原料，经Boc酸酐保护氨基后得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯(13)。13溶于N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶液中，在N,N-二异丙基乙胺(DIEA)作用下，N,N,N'-三甲基乙二胺亲核取代氟原子得到14。14经钯碳催化加氢还原得到15。15与丙烯酰氯发生酰胺化反应，然后加入过量盐酸脱去Boc保护基，得到中间体16。中间体16与2在对甲基苯磺酸作用下发生取代反应得到1。总收率65.4%。

3 C法[7]

以2-氟-4-甲氧基苯胺(17)为原料，与丙烯酰氯发生酰胺化反应得N-(2-氟-4-甲氧基)苯基-2-丙烯酰胺(18)。18溶于N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶液中，在N,N-二异丙基乙胺(DIEA)作用下，N,N,N'-三甲基乙二胺亲核取代氟原子生成19。19在浓硫酸，硝酸钾作用下发生硝化反应生成20。20经钯炭催化氢气还原或水合肼还原得到中间体16。16与胍基化试剂单氰胺反应生成21。21与商品化试剂(2E)-3-二甲氨基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-丙基-1-酮(22)在氢氧化钠作用下发生环合反应得到1。总收率28.0%(以钯碳催化氢气还原硝基得到16计算产率)。

综上所述，A法为Osimertinib的原研路线，基本思路是通过起始物料的官能团的逐步累加来制备目标化合物，工艺复杂，合成路线中采用铁粉还原法还原硝基，反应后处理首先要用离子交换树脂进行预处理，不利于工业生产；且铁粉还原产生大量废液，对环境污染较大。B法优点在于总收率高，采用常温钯炭催化加氢还原硝基，反应所需温度低，后处理简单，对环境友好，有利于工业化生产；缺点是起始原料12不易得。C法优点在于路线新颖，工艺简洁，后处理简单，采用钯炭催化加氢还原法和水合肼还原法还原硝基，经济环保；缺点是总产率较低，需要进一步优化工艺路线。综合来看，A法反应条件要求高，反应操作繁琐，对环境污染较大。B法和C法工艺简洁，经济环保，且均避免了铁粉还原硝基带来的问题，进一步优化工艺路线后适用于工业化生产。