喹诺酮类药物的研究与应用进展

盛钊君，陈小乐，张 燕，高 敏，刘泽璇，谢芳英，李裕琳，黄池光，简荣超，徐学涛

(五邑大学 化学与环境工程学院，广东 江门 529020)

喹诺酮(Quinolone，图1)是多种活性药物分子的骨架结构，由于喹诺酮结构与一些生物分子(如泛醌)类似，加之容易修饰，自1962年Lesher等在生产抗疟疾药物氯喹产生的杂质中发现第一个喹诺酮类衍生物以来，至今已有超过10000种喹诺酮类衍生物被报道，喹诺酮类衍生物是药物开发的一大热点[1]。喹诺酮最广为人知的应用是作为抗菌药，至今已经有超过40年的使用历史，在全球抗菌药物市场中仅次于头孢菌素类和青霉素类药物[2-3]。除了抗菌作用外，喹诺酮类衍生物还被报道具有抗结核病、抗疟疾、抗病毒、抗癌等活性。

图1 喹诺酮结构Fig.1 Structure of quinolone

1 抗菌

喹诺酮类抗菌药一般为3-羧基-4(1H)-喹诺酮的衍生物，喹诺酮类抗菌药因其抗菌谱广，抗菌作用强，药物动力学性能好和耐受性好，用于各种感染的治疗[4]。从第1代萘啶酸(Nalidixic acid，图2)问世以来，喹诺酮类抗菌药经历了4代的发展(图2)[2-3]。喹诺酮类药物曾由于具有较好的抗菌活性而被大量应用，也曾因为严重的副作用，于2002年被美国食品药品监督管理局禁止使用[5]。此外，随着喹诺酮类药物的广泛应用，其耐药性也在快速增长。目前几乎所有致病菌均已出现耐药菌株，临床耐药现象非常普遍，成为了此类抗菌药面临的主要问题。

图2 喹诺酮类抗菌药举例Fig.2 Examples of quinolones as antibacterial drugs

2 抗结核病

耐多药结核病(MDR-TB)的出现使一线抗结核药物无法有效治疗结核病，必须使用二线抗结核药物进行治疗。一些喹诺酮类药物，特别是氟喹诺酮类被WHO推荐为治疗结核病的二线药物，尤其是用于治疗耐多药结核病[6]。喹诺酮类抗结核病药物包括氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星等，主要作用于结核分枝杆菌 DNA 旋转酶，从而阻止DNA 的复制和转录，达到杀菌的目的。左氧氟沙星是第一个用于治疗结核病的喹诺酮类药物，效果较好。莫西沙星对利福平耐药的结核杆菌和MDR-TB均有效，现处于临床三期阶段。加替沙星的半衰期较长，对MDR-TB有效，然而会引起血糖异常，于2006年在美国被停止使用[7]。

目前，关于新型喹诺酮类药物应用于结核病的研究较多，一般着重于两个方面：一是对现有喹诺酮类药物进行结构修饰，得到新型喹诺酮类衍生物；另一方面是合成新型2-吡啶酮类化合物。例如，W. David Hong等人[8]通过高通量筛选以及结构修饰，制备了化合物MTC420，该化合物具有良好的抗MDR-TB活性，IC50值可达到纳摩尔级别(Mtb IC50= 525 nM,Mtb Wayne IC50= 76 nM，and MDR Mtb IC50= 140 nM)，且具有较好的药代动力学和毒理学性质。

图3 喹诺酮类抗结核病药物举例Fig.3 Examples of quinolones as anti-tuberculosis drugs

3 抗疟疾

疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。目前，青蒿素仍是治疗疟疾最有效的药物，然而，在青蒿素最先被使用的东南亚地区，发现疟原虫对青蒿素已经产生了不同程度的抗药性，这给疟疾治疗带来了新的严峻考验[9]。疟原虫的生命周期包括3个阶段：肝细胞期、血液期、蚊虫期。研究发现喹诺酮类药物可以作用于疟原虫的多个阶段，作用模式与现有的抗疟疾药物不同，因此有望解决疟疾治疗中的抗药性问题[10]。

近年来，多项研究[10-13]报道了喹诺酮类化合物具有较好的抗疟疾活性。例如，Nilsen A等人[14]发现了ELQ-300(图4)能显著地提高疟疾的预防、治疗和传播控制水平。ELQ-300是通过将疟原虫的线粒体作为标靶而起作用的，能完全阻断疟原虫体内线粒体生产制造DNA所需的构建模块。在小鼠实验中发现，这种化合物有能力杀死处于所有阶段的寄生虫。此外，ELQ-300在治疗小鼠疟疾时比阿托伐醌的功效强30倍，在比通常剂量低10倍时，该药可完全保护小鼠免受蚊虫传播的感染。目前，ELQ-300已经进入临床一期研究。

图4 喹诺酮类抗疟疾药物举例Fig.4 Examples of quinolones as anti-malarial drugs

4 抗病毒

喹诺酮类化合物可与病毒核酸结合，具有抗病毒活性。目前，喹诺酮类药物的抗病毒活性报道主要集中于抗HIV-1病毒[1,15-16]。HIV-1整合酶(IN)是逆转录病毒复制所必需的酶，IN可催化病毒双链cDNA与宿主染色体DNA的不可逆整合，是对付艾滋病的理想靶酶。埃替格韦(Elvitegravir，EVG，图)是由日本Tobacco公司研制、美国Gilead Sciences公司开发的喹诺酮类抗HIV药物，是继雷特格韦之后，FDA批准的第二个HIV-1整合酶抑制剂，也是第一个喹诺酮类抗HIV药物[17]。

图5 喹诺酮类抗HIV-1药物举例Fig.5 Examples of quinolones as anti HIV-1 drugs

5 结语

喹诺酮类化合物具有丰富的生理活性，除了上述活性外，还被报道具有抗癌[18-19]、治疗囊性纤维化[20-21]、抗丙型肝炎病毒(HCV)[22-23]等活性。然而，由于这些喹诺酮类化合物的水溶性不佳以及高亲脂性，使得大多数药物在各个药物研发阶段受阻。只有少数喹诺酮类药物已经临床应用，例如氟喹诺酮类抗生素结构中在3位通常有一个羧酸官能团，成盐后水溶性较好，对成药性影响不大。但是许多其他类型的喹诺酮类药物没有这样的结构特征，水溶性就相对较差。除此之外，还有一些进入临床的喹诺酮类化合物，其理化性质依然存在缺陷，需要通过其他方法，例如工艺或制剂去弥补这方面的缺陷。若要使喹诺酮类药物在新药研发中具有更大的应用前景，则需要解决其理化性质不佳的问题，这也是喹诺酮类药物开发的方向。