炎症与阿尔茨海默病

编译 邢鸿飞

科学家希望通过保护大脑免疫系统来对抗痴呆和神经退化。

阿尔茨海默病的小鼠模型中，大脑斑块上聚集着小神经胶质细胞

神经学家迈克尔·黑内卡（Michael Heneka）明白，激进的想法需要有说服力的数据。早在2010年，很少有同事认同他的观点，即大脑的免疫系统对痴呆症起至关重要的作用。因此，2010年5月，当一批新的研究结果为他的理论提供了最有力的证据时，他本该激动，但却甚是紧张。

他和他的团队从一种通常会出现阿尔茨海默病症状的老鼠身上消灭了某种关键的炎症基因。基因改良后的老鼠看起来很健康。它们通过了记忆测试，几乎没有显示出阿尔茨海默病的标志：淀粉样蛋白斑块。然而，黑内卡知道，他的同事们会认为这个结果太完美，不可能是真的。

实际上，他也对老鼠的表现感到惊讶；之前他曾预计，去除这种被称为Nlrp3的基因会保护老鼠的大脑，但他并没有想到，这样做几乎防止了痴呆症的症状。在接下来的几年里，他证实实验没有任何问题。他和同事们一起复制出了实验，并阐述了结果。从那以后，大量的研究更加证明了痴呆和大脑免疫系统之间的联系，尤其是所涉及的细胞和信号。但目前尚无人能完全明确——这种联系似乎并不稳定，而且随着病情的发展而变化。

即便如此，这一想法也激发了制药投资者的兴趣，他们看到了一个庞大而充满商机的市场：据世界卫生组织估计，全球有5 000万人患有痴呆症，到2030年，这一数字将增加到8 200万。一家名为“痴呆症协会”的英国慈善机构和制药公司为这个药品研发项目投资了450万英镑，其中4个项目针对炎症。

但进展前方障碍重重。科学家还未就是否需要在不同的疾病阶段加强或抑制免疫系统的问题达成一致。在阿尔茨海默病的临床试验中存在的一些实际问题——并不完善的小鼠模型和尽早招募患者的困难——可能会影响到这种新方法的进展。所有的阿尔茨海默病的临床试验迄今都宣告失败，也是该领域如乌云遮天的困境。

尽管如此，在德国圣奥古斯丁弗劳恩霍夫算法与科学计算研究所，生物信息学家马丁·霍夫曼-阿皮蒂乌斯（Martin Hofmann-Apitius）专门从事药物研究，他指出研究人员已经提交了几项专利，都与炎症相应靶向有关。他预测：很快我们就会看到一批临床试验。

促进还是阻碍

德国精神病专家阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）是20世纪初期第一个描述痴呆症症状和病理的专家。他当时在显微镜下观察一名认知能力衰退女性患者的大脑，他看到斑块，目前人们知道斑块中含淀粉样蛋白β，以及叫作tau的蛋白质的缠结，这些都是阿尔茨海默病的标志。在那些最早的对受影响的脑组织的描述中，阿尔茨海默还描绘了小神经胶质细胞，一种大脑中的免疫细胞，它紧靠神经元。

虽然这些初步的描述并没有加深小神经胶质细胞和疾病之间的联系，但黑内卡记得，在20世纪90年代中期开始，有证据描述炎症和阿尔茨海默病之间的关系。他对一些流行病学的观察很感兴趣，这些观察结果显示，服用抗炎药物（例如治疗类风湿关节炎）的人群患阿尔茨海默氏症的风险似乎比普通人群更低。

小神经胶质细胞已经被证明是炎症和神经退行性疾病之间关系的中心（见图“促进还是阻碍”）。细胞有两个主要功能。它们负责神经元及其突触的总体健康，突触作为神经元之间的连接，彼此交流。它们在大脑中游动，寻找潜在的威胁和问题。一旦检测到传染性分子或其他畸形分子如淀粉样蛋白β，或受损细胞的碎片——它们被其他小神经胶质细胞激活，并向它们发出信号加入细胞的清理工作。某些小神经胶质蛋白聚集在称为炎性体（炎症）的大型复合物中（炎性体的一个关键组成部分是黑内卡的NLRP3蛋白），它以激活的免疫分子的形式产生大量的清除信号。一旦清理工作完成，炎症通常会消退，而在阿尔茨海默病中，小神经胶质蛋白似乎仍处于激活状态，继续产生炎症分子，但却无法正确地进行清理工作。

2013年，阿尔茨海默病研究中不断出现小神经胶质细胞。黑内卡的研究报告表明，预防炎症可以延缓老鼠的阿尔茨海默病状，就在同时，《新英格兰医学杂志》发表了两项与阿尔茨海默病相关的基因变异的大型研究。这两项研究都将患阿尔茨海默病的风险与一种名为TREM2的基因联系在一起，这种基因在小神经胶质细胞的膜上形成一种蛋白质。

神经学家们开始关注这个问题。免疫学家也是如此。神经免疫学家组成的跨学科团体迅速发展起来。意大利米兰大学的神经科学家米凯拉·马泰奥利（Michela Matteoli）说：“突然间，巨大的机会出现了。”他目前在人文研究所的免疫学部门负责一个神经科学项目。在研究所里，她发现了缺少免疫系统特定元素的老鼠模型，免疫学家从未使用它来研究过大脑功能。她说：“我们需要的很多工具都是现成的。”

英雄还是恶魔

进化后来保持大脑正常运转的小神经胶质细胞是如何导致阿尔茨海默病恶化的呢？2017年，黑内卡和他的同事发表了一项证据，表明至少在他们研究的老鼠身上有一种可能的转变机制。他们发现激活的小神经胶质细胞丢弃炎性体的残余块，被称为斑点；这些斑点继续引发新的淀粉样蛋白β的积聚，在大脑中传播疾病。黑内卡进一步解释：这是一场完美的炎症风暴，有毒的淀粉样蛋白β促进炎症的发展，从而促进积聚更多的有毒淀粉样蛋白β。

目前，黑内卡和波恩大学的免疫学家艾克·拉茨（Eicke Latz）一起合作开发一种药物，用以阻止炎症的形成。这样，小神经胶质细胞就可以在大脑中继续发挥其重要作用，而无须借助其他小神经胶质细胞来帮助清理。炎症的风暴将得到控制。

拉茨于2016年在马萨诸塞州的波士顿与他人共同创立了IFM 疗法公司。该公司2017年被制药公司百时美施贵宝收购，已经有一些候选药物用以阻止炎性体的形成，而拉茨和黑内卡希望在未来的几年里着手进行临床试验。

与此同时，世界各地的神经免疫学家正在尝试对小神经胶质细胞的生物学进行更深入的了解，来研究是否可以用其他方法来设计针对阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的免疫疗法。一些科学家认为小神经胶质细胞的健康活动能更有效地清除有毒的淀粉样蛋白β，避免炎症风暴的出现。

对小鼠和去世人员大脑的两项研究表明大脑中聚集在斑块附近的小神经胶质细胞非常特殊。他们在比常规的小神经胶质细胞更高或更低的水平表达一些基因，这些基因模式显示出很有趣的现象：细胞似乎试图调整自己正常的看家本领抗击斑块。其中一些基因将原本引发细胞激活的路径上删除了安全措施。其他基因能够识别受损，或增强小神经胶质细胞吞噬有缺陷分子的能力。在每种情况下，基因表达模式表明小神经胶质细胞在增加他们的防御功能来保护大脑。

以色列雷霍沃特的魏兹曼科学研究所的免疫遗传学家伊多·阿米特（Ido Amit）在进行一项基因表达模式的研究。他说，通过研究，大约有十几个基因的突变被确定为人类阿尔茨海默病的危险因素。

阿米特指出，这些细胞积聚到斑块显然是有原因的，研究可以利用它们来提供帮助。他说：“研究结果似乎告诉了我们关于系统生物学方面较明确的信息。”如果能帮助小神经胶质细胞更有效地发挥其正常作用，并避免过量的清洁工作，它们可能有助于延缓疾病的症状，而不是恶化其病程。

如果对于小神经胶质细胞在痴呆机制中的重要性存在任何疑问——无论它们是英雄还是恶魔——这些论文可以打消疑问。更重要的是，小神经胶质细胞居然可以被身体其他部位的炎症激活。流行病学研究表明，生活中受感染的负担增加了晚年生活中出现认知障碍或痴呆的风险。此前，德国宾根神经退行性疾病中心的乔纳斯·内尔（Jonas Neher）和他的同事研究发现，将叫作脂多糖（LPS）的分子注入小鼠的腹部引发炎症，导致大脑小神经胶质细胞的基因表达的持续变化——尽管分子本身没有进入小鼠的大脑。低剂量的脂多糖导致淀粉样蛋白β和斑块的水平增加；而高剂量的脂多糖则减轻了感染负担。

小神经胶质细胞甚至可能参与其他神经退行性疾病，因为在肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）和帕金森病的模型中也观察到类似的发现。来自马泰奥利和其他人员的研究表明，小神经胶质细胞可能更广泛地涉及脑部疾病，比如罕见的神经发育障碍，即雷特氏综合征。

规避疾病风暴

现在，阿米特正在与行业合作伙伴讨论如何促进小神经胶质细胞在大脑中的管理清理活动。他说：“当损伤严重无法控制时，促进小神经胶质细胞会重新激活机体的自然防御能力。”

另一些人担心，在疾病晚期激活更多的小神经胶质细胞可能会使病情恶化。波士顿哈佛医学院的神经免疫学家奥列格·布托沃斯基（Oleg Butovsky）认为，“我们对生物学还不够了解。”他负责另一项关于小神经胶质细胞基因表达的研究，并正在研发生物标志物，以便在疾病的不同阶段识别它们。他说，目前还不清楚小神经胶质细胞是否应该被加强还是被抑制，甚至不清楚在疾病的发展过程中是否可以采用不同的策略。

并不是所有的科学家都承认免疫系统中的小神经胶质细胞在神经退化中的作用。纽约哥伦比亚大学神经学家菲利普·德亚赫（Philip De Jager）正在开发一种基于小神经胶质细胞为靶向的阿尔茨海默病治疗法，不过他说，来自身体其他部位的免疫系统的细胞，如大脑中数量非常少的T细胞，可能也起到了相关作用。

虽然研究人员对临床的兴趣越来越浓厚，但该领域还存在两个顽固棘手的问题：一是在阿尔茨海默病研究中使用的老鼠模型作为人类病情的参照对象实在不合适；二是很难找到适合测试新疗法的受试患者。

携带有阿尔茨海默病基因突变的老鼠，很快就会出现一些实际症状，但病情发展迅速。这使得科学家们很难确定给予治疗的合适时机。来自圣路易斯华盛顿大学医学院的马可·科隆纳（Marco Colonna）说：“我们的老鼠模型病情发展太过快速。”他曾在TREM2的生物学方面进行过广泛的研究。他认为：“该领域的研究认识到，要优先考虑更自然的淀粉样蛋白积累模型构建。”

在疾病的发展过程中尽早确认患者的病情，以使他们有机会接受测试性药物的治疗，也是目前面临的一项挑战。阿尔茨海默氏症研究人员认为，许多早期试验的失败，不是因为他们的错误假设，认为淀粉样蛋白β和tau都与疾病密切相关，而是因为治疗的时机太晚。患者通常只在他们的斑块负担和神经退行性恶化之后才被招募参与试验，而且这种疾病有可能已经无法逆转。黑内卡解释说，这可能也是为什么抗炎药物如萘普生或罗非昔布的试验与其他潜在治疗方法一样，并没有对阿尔茨海默症患者起到作用的原因之一。用于识别处于疾病早期阶段患者的生物标志物才被研发出来，即便如此，整个测试也非常昂贵，并且程序烦琐，包括脑部扫描和脊椎穿刺。在实践中，他们仍然需要得到完全的验证。

许多不确定因素的存在并没有减弱科学家的研究热情。“这几年挺让人兴奋的，”德亚赫说，该领域的科学家们看到了与癌症免疫疗法的相似之处，即免疫系统受到刺激以攻击肿瘤，“看来，并非传统意义上认为的免疫疾病，可能确实具有免疫学基础。”

当黑内卡回想他那些聪明老鼠的实验，依旧保持谨慎、乐观的态度，认为基于免疫的疗法可以治疗阿尔茨海默病。但是新的试验需要面对之前的努力所带来的麻烦。他表示，没有人希望看到这种方法因为错误的原因而失败。然而，他从来没有见过一只被认为患有阿尔茨海默病的老鼠如此完美地通过记忆测试。