太赫兹技术在医疗领域的研究现状与应用前景

孙美玉，祁峰，雷静，李玉峰

1.沈阳航空航天大学 信息与通信工程，辽宁 沈阳 110136；2.中国科学院沈阳自动化研究所 光电信息技术研究室，辽宁 沈阳 110016

引言

太赫兹（THz）的频率在0.1～10 THz范围内，波长在3～30 μm，在整个电磁波频谱中是一个很特殊的位置。从频率上看，它介于无线电波和光波之间；从波长上看，它介于毫米波和红外波之间；从能量上看，则介于电子和光子之间。随着太赫兹波技术的高速发展，国内外对太赫兹频段的开发利用有了飞速进步。

在上个世纪80年代之前，由于太赫兹波段的发射源无法被准确探测和检测技术灵敏度低下等原因，对该波段的认识与研究很少。近几年来，研究人员应用超快激光提供给太赫兹脉冲做稳定的光源，对太赫兹波技术的研究取得了深一步进展。太赫兹波技术在医学领域、安检、物质结构检测、传输通信、制药方面都具有深远的研究价值与广泛的应用前景[1]。本文主要介绍太赫兹技术在医疗领域的研究现状及应用前景。

太赫兹波技术在医学领域的使用主要源于以下的优良特性：太赫兹波有穿透性，能穿透塑料及陶瓷等物质，也可以检测表皮下的生物组织信息；它有很低的光子能量，不会像X射线一样发生电离效应，对机体和生物组织没有损害；对极性物质的灵敏度很高，所以在软组织成像中，它比X射线成像对比度更好；太赫兹波信号不仅具有较好的时间分辨率，与微波毫米波对比还具有较好的空间分辨率；大部分生物大分子的振动和转动能级都处在太赫兹波段，因此太赫兹吸收光谱可以通过其特定的特征谱确定构象、构型及环境的影响，从微观生物领域展现大分子之间、细胞之间的互相作用的物质规律，最终解释生命现象。

1 太赫兹辐射效应

当太赫兹波直接辐射在生物组织上的时候，由于其能量很小，不会使组织发生电离现象，但是它对生物组织仍会产生较强的相互作用，通过利用这个特点，探索太赫兹波是否能对生物产生有益的辐射效应，在医学领域中能够为的疾病诊断和治疗提供帮助。

2005年，Ostrovskiy等[2]利用太赫兹辐射对烧伤的病人进行治疗，结果显示太赫兹波辐射结合传统药物治疗方法，能够使病患烧伤部位的加速愈合。2008年，Kirichuk等[3]用太赫兹波对老鼠进行辐射，实验表明太赫兹波辐射后，老鼠血液中血小板的各项机能发生变化，并且有性别的差异，推测分析是由于太赫兹波与雌性荷尔蒙作用的结果。在对血小板聚集的完全恢复能力上，雌性展现出了比雄性更加明显的效应。2009年，Kirichuk等[4]对患有白化病的老鼠进行太赫兹波辐射，结果表明太赫兹波辐射增加了老鼠沮丧情绪以及血小板聚集的情况。2010年，Kirichuk等[5]继续对大老鼠进行太赫兹波辐射实验，结果显示不同时间的辐射曝光都对纤维蛋白溶解和凝血象发生影响。一系列的实验结果表明，太赫兹波辐射有希望用在纤维蛋白溶解功能障碍以及凝血象的治疗。

电磁波的热辐射效应能够活化细胞组织，加速人体血液的循环。同时，由于太赫兹波频率与生物分子振动频率在同一频段的特点，让研究者也特别关注其热辐射效应。2013年，洛斯阿拉莫斯国重点实验室和哈佛大学医学院的研究人员经过相关实验后[6]，得出结论认为太赫兹波热辐射方法有可能会实现非接触式地控制细胞基因，但是需要经过进一步实验来证明这些可能。

太赫兹波辐射的生物效应自20世纪60年代就已经逐步开展，大量实验已经验证了在抑制细胞的DNA合成，增加细胞的生长率，增强细胞的跃迁能力等方面的作用。近几年来，美国空军研究实验室进行了一系列实验来研究太赫兹波辐射的生物效应。主要研究了在强太赫兹波辐射下细胞的反应[7-8]，观察哺乳动物（主要为人类）在太赫兹辐射下的反应，发现随着温度的上升，细胞会出现不同程度的凋亡。这表明辐射可以使细胞损坏或者死亡，而当中有一些基因可以优先表达，该基因可作为太赫兹波辐射的参照物。

一系列的实验结果验证了太赫兹波辐射有利于因成分、处理创伤愈合和血小板聚集等问题发生的纤维蛋白溶解。对于细胞的生物效应上，少量的太赫兹波辐射可以促使细胞成长繁殖，而大量的太赫兹波辐射可致使细胞的形态改变，并且可以致使膜的改组、破坏以及增加渗透性。在基因方面，试验已经表明了太赫兹波辐射不会损害DNA的功能和结构，但是仍然需要大量试验来证明太赫兹的生物安全性，很多国家和研究机构针对这个问题也成立了相关的专项项目。虽然目前辐射对生物体影响的作用机理还不明确，但是系列研究对太赫兹辐射在医疗上的诸多治疗应用有重大的意义。

2 太赫兹光谱技术

太赫兹是0.1～10 THz频段的电磁波，非常适合研究生物分子的运动过程。太赫兹波独特的“透视”特性，可穿透一些不导电介质，故研究人员利用接收太赫兹波的透射或反射信号，通过脉冲的波形中相位和幅度信息来观察目标中的电流强度或极化强度的瞬时变化，通过这些变化规律，判断目标的大小、形状、结构、吸收率、含水量等特性，并且进一步地探索目标的内部情况及生物特性。其中透射式和反射式THz-TDS（太赫兹时域光谱系统）是太赫兹频段最常用的探测技术。在医疗领域，由于其生物分子级别的振动刚好落入太赫兹频段，且太赫兹波具有比可见光的穿透深度大，比X射线的安全系数高、以及完全无侵害的优良特性，可应用于对氨基酸、DNA、RNA、蛋白质等生物分子的结构特性和动力学研究，以了解生物体的组成结构与生长演变过程。因此近几十年各国研究者开展大量研究项目研究生物分子的功能和构型信息，基于分子方面为诊断和治疗疾病提供判断依据。

2006年，Korter等[9]研究L-丝氨酸和L-半胱氨酸的太赫兹光谱，这两种氨基酸具有相同的结构，不同点只是官能团的区别。通过太赫兹波光谱，可以明显的区别出来两种氨基酸，因此可以推测太赫兹波光谱能对物质内部微小结构差异进行区别。国内的马士华等[10]也开展了相关的研究工作，在室温条件下，通过观察多晶天冬氨基酸的太赫兹光谱特征，发现了它在一段太赫兹频谱内两个吸收峰。之后王卫宁等[11]研究人员又研究了组氨酸和精氨酸的太赫兹光谱，获得了它们在特定段太赫兹波频谱的特征峰信息，并构建了对应的分子振动模型。另外，太赫兹还能探测同一氨基酸旋转后对映的变化体[12-13]，单晶体的转动角度[14]，同位素的替换[15]等结构变化，甚至氨基酸形成的多肽物质的序列结构信息[16]。中国计量学院的李建蕊等[17]用THz-TDS技术对三聚氰胺的光谱进行了检测，证明其在1.62 THz的吸收峰对应于分子间的振动（晶格振动），可以辨别奶粉中三聚氰胺，此外太赫兹波光谱技术对药物成分测定的应用中具有很大潜力。2007年，张同军[18]利用THz-TDS检测了14种糖类分子频域谱和指纹特征谱，通过实验得知糖类分子的太赫兹波谱特征差异性，可以检测各类别的糖类分子。2015年，张磊巍等[19]利用THz-TDS获取了D-(+)-葡萄糖在0.2～0.16 THz范围内的太赫兹光谱，结果证明了太赫兹光谱技术可评测葡萄糖溶液。

2002年，Nagel等[20]研究人员利用THz-TDS技术研究了遗传性的血色素沉着症的DNA序列。通过几组杂交DNA的共振频率和透过谱的反馈信息，发现序列越不同，太赫兹的共振频率越低，透过率越小。因此，太赫兹波光谱在区分DNA杂交链和自由链上有很高的灵敏度。2005年，Saito等[21]利用0.4～5.8 THz区域的THz-TDS技术对核酸的碱基、核苷、脱氧核苷进行检测分析，并成功的将其区分开。2006年，研究人员用经验模式分解的方法消除了随机噪声[22]，获取了更为精确的DNA太赫兹光谱，为定量分析奠定了基础。2012年，Arora等[23]研究小组首次利用THz-TDS技术实现DNA进行无标记定量检测。2015年，Tang等[24]实现用无标记的方法来检测DNA的突变情况，证明了太赫兹波光谱技术是一个研究基因突变的潜在工具。

蛋白质是生命的基础，利用THz-TDS技术对其的研究也日益增多。太赫兹波对于生物大分子的互相作用以及结构变化具有敏感性。类似蛋白质等生物大分子的吸收光谱没有明显的特征吸收峰，不容易直接识别，但是通过整体的吸收变化或相位变化来检测不同分子的结构信息，由于其特异性强，在检测生物大分子动态过程中具有明显优势。2007年，Markelz等[25]研究了不同温度下细胞色素在0.2～2.0 THz的介电常数并分析了其相关的动态转移，发现了介电常数与温度之间近似的线性联系，由此得出了低温环境下蛋白质的非简谐效应的结论。而另一方面，在200 K、2 THz条件下，该细胞色素存在一个动态转移也证明了蛋白质的侧链振动。2014年，Tych[26]的研究小组用宽带THz-TDS技术测量了鸡蛋白溶菌酶的太赫兹频率吸收，进一步分析了溶菌酶的温度依赖性动力学。2015年，Wallace等[27]研究了单克隆抗体的周围水合层包围的状态，发现太赫兹时域光谱仪能有效分析蛋白质与溶液中的相互作用。

除了上述生物级的研究，太赫兹光谱技术还可应用在药品检测上。2013年，李小霞等[28]采用了THz-TDS技术对同一产地4种不同制片方式的样品在温室干燥环境下进行检测和分析，实验表明太赫兹时域光谱技术可以对不同的制片方式直观鉴别。太赫兹光谱技术对鉴别中药附子的道地性和品种进行以及控制产品质量有着很大的应用前景。2014年，首都师范大学张卓勇[29]运用THz-TDS技术对41种正品大黄和非正品大黄进行光谱检测，并结合了化学计量方法，定性辨别中药材的真伪和控制中药质量。

糖尿病是一种常见的严重的并发症之一，与血糖水平有着直接的联系，为了达到有效的药物治疗，需要一天多次监管血糖水平。目前最常见的方法是从病人手指上取一滴血进行化验，重复的血液取样不仅痛苦而且可能感染，并且仪器检测准确性会有偏差。2016年，Cherkasova等[30]研究人员利用THz-TDS技术开发了一种非侵入性的方法。在0.1～2.0 THz下，可以检测人体和老鼠的血糖血糖含量变化。

2015年，第四军医大学李辉利用太赫兹波系统检测人体体表微动的定量信息[31]，提出了相应的理论方法，建立了数学模型，克服了现有检测技术和方法的一些不足，具有一定优势。此方法在临床非接触检测人体的生理参数提供基础。2016年，香港中文大学Sun[32]在太赫兹系统对活体皮肤成像的准确性进行研究，实验表明由于成像过程中，随着时间增减，皮肤表面发生闭塞所以表面的水含量会增加（前5 min变化最大），这就导致太赫兹波折射指数增加，影响了太赫兹波成像的准确性。为此，该研究者建立一个模型用来消除不想要的影响。并且提出太赫兹波对活体皮肤成像过程中不定因素很多，我们还需要进一步的建立模型来提高成像的准确性。

除了上述应用，在癌细胞增生等方面的研究工作也在近年来大量开展，由于水分对太赫兹波的吸收远大于其他组织，而癌变组织的水含量都异于正常情况，正是利用这一点，通过时域光谱的吸收峰分布与正常组织的差异，可以很好的为医生的诊断提供判据，并且为进一步的医疗成像技术提供数据诊断基础。

3 太赫兹成像技术

太赫兹医疗成像是太赫兹技术中一个非常有价值的方向之一。太赫兹独特的光谱特性、穿透性、高分辨率、安全性，使它能更好的区分生物病变组织和正常组织，让太赫兹成像方式在医疗领域中备受重视[33]。

3.1 生物软组织的应用

太赫兹波成像技术在诊断癌症方面具有可行性，可以安全地且区分度良好的对早期癌变生物组织进行成像，所以近十几年来已经成为癌变生物组织成像领域探索研究的热门。

早在2002年，Woodward等[34]初次对皮肤和其他癌症进行了太赫兹脉冲扫描成像。实验结果表明，因为癌变组织比正常组织含水量多，且水分子等极性分子会大量吸收太赫兹波，可使正常组织、癌变组织和炎症组织在太赫兹波成像结果中可以易于区分，从而使太赫兹波对癌变组织成像能有重大的现实意义。2004年，Wallace等[35]也做了太赫兹波成像技术对正常组织与肿瘤组织的鉴别实验，结果进一步证明了健康组织和肿瘤组织在太赫兹反射信号中有不同的回波特性，且与实际病理的分析结果基本一致。2009年，Ashworth等[36]应用太赫兹透射光检测了105个来自于20名患者的乳腺组织。其中用到的太赫兹波频段为0.15～2.0 THz。研究者将获取的生物组织分为3类：乳腺癌、健康纤维乳腺组织、健康脂肪组织。分别检测这3种组织的折射率和吸收系数，实验结果表明其中乳腺癌是3种样本中较高的。研究人员用脉冲响应函数来模拟3种生物组织在太赫兹波段的光谱特性，推测应用太赫兹波成像测样本时的脉冲响应。实验结果与推测的结果基本吻合，乳腺癌组织、健康纤维乳腺组织、健康脂肪组织这3种样本间存在明显的差异。正常组织和乳腺癌的差异主要是因为增加的折射系数，还有一小部分是因为增加的吸收系数。这些实验结果对太赫兹医学成像设备有很大帮助。

2010年，Brun等[37]利用太赫兹时域光谱对胰腺导管癌切片和肺癌样本进行成像，0.8～1.2频段的太赫兹，将它们一定范围内的平均折射率进行聚义分类，并探索研究微小的细胞结构与太赫兹波之间的关联。实验研究表示不仅正常组织与癌变组织之间存在差异，且癌症组织之间也存在部分差异。研究人员应用PCA分析方法更进一步分析大数据，分析表明正常的生物组织和癌变组织间的光谱差异和癌变组织间的部分差异不是同一来源。2011年，Joseph等[38]研究了透射式太赫兹波对新鲜肿瘤生物组织成像检测，实验结果表明肿瘤组织与正常组织的透过率差异性能达到60%，也表明了该技术对诊断肿瘤有无限的实施可能性。2012年，国内天津大学的何明霞等[39]也探索研究了太赫兹波对癌症的相关成像研究，希望结合生物传感器和扫描探针提高成像分辨率，取得了很好的成果。同年，Wahaia等[40]用太赫兹时域光谱和连续波太赫兹对人类健康的结肠组织和发生癌变的结肠组织进行成像。实验结果表明发生病变的生物组织会比健康的生物组织有更高的吸收系数和折射率。研究人员通过使用两种方法处理生物组织，虽然癌变组织比健康组织含水量高，但是这不是造成差异的唯一因素，此次研究对诊断结肠癌做出了有利贡献。2015年，Tyler等[41]提取了一名40岁女性的乳腺癌细胞，为了排除水吸收对太赫兹波的影响，制成脱水样品进行成像，见图1。由于癌症细胞的结构变化，有更强的对比度（较暗的颜色），可以区别纤维和脂肪组织。2015年，Lu等[42]科研团队对冷冻的病变肝细胞进行成像，见图2，在太赫兹全息成像中可以明显的看出细胞纤维化，这是肝硬化的迹象，如果不及时适当的干预会发展成肝癌细胞，应用太赫兹成像可以发现早期的病变细胞，及时作出治疗。2016年，等[43]科研团队利用太赫兹成像系统对浸在石蜡中的脱水人体结肠组织进行高分辨率的反射式和透射式成像，通过分析，病变组织和正常组织存在高达23%的差异。这个结论与之前新鲜细胞的一致，证明了无论是新鲜的还是脱水的细胞组织，利用太赫兹成像，都能分辨出癌变。同时也得出来癌组织含水量较高并不是在太赫兹图像里区别于正常组织的唯一因素。这次研究加强了太赫兹技术对结肠癌检测的可行性，并系统的建立了基于太赫兹对比元素的数据库。

图1 乳腺癌的病理学图像和太赫兹图像（引自文献[41]）

图2 病变肝细胞光学图与处理后的太赫兹全息图（引自文献[42]）

太赫兹波对烧伤组织成像应用的也非常广泛，临床检测方法对烧伤组织有一定弊端，在鉴定烧伤时不及时且不准确。由于烧伤组织含有流动液体，并且液体的成分变化对太赫兹波的敏感性使其成为鉴定烧伤组织热门方法。上世纪90年代初，研究者就对动物皮肤进行烧伤对比成像实验[44]，实验结果表明，健康组织和烧伤组织含水量有差异，因此反射率不同，通过差异可以观察烧伤部位的大体形状。Bajwa等[45]利用太赫兹成像技术对烧伤的活体鼠进行成像。在不同时间下，对烧伤部位进行成像的图片（图3），可以看出不同时间下显示“十字形”的清晰程度，利用太赫兹波第一次能在血瘀处成像，展现了太赫兹成像技术在医学领域的先进性。Arbab等[46-47]利用太赫兹时域光谱技术，继续观察了活鼠烧伤后的伤口痊愈的情况，通过分析不同时间的烧伤组织，不仅能够检测出烧伤深度，还能推测伤口愈合的时间。从实验可以看出，太赫兹时域光谱技术在鉴定烧伤和测评愈合结果方面有很强的可行性和巨大潜力。

图3 烧伤后不同时间时的太赫兹成像结果太赫兹成像图（引自文献[45]）

2008年，研究人员用太赫兹波对烧伤的鸡胸皮肤进行照射[48]，由于不同部位的烧伤程度不同，所以反射回来的太赫兹脉冲在相位和幅度上都不一致。太赫兹波照射鸡胸皮肤利用反射波信息还原烧伤深度的图像，见图4a。烧伤深度与反射的射线成反比，烧伤程度越深的地方反射射线少，即颜色深的地方。太赫兹波照射鸡胸皮肤后反射波的波形，烧伤程度最深的部位反射波形变形也最大，见图4b。

3.2 生物硬组织的应用

太赫兹技术还可以应用于牙齿、骨骼等生物硬组织成像，这些硬组织的含水量少，所以太赫兹成像过程中受水吸收能量的影响更小，能够获得清晰的生物硬组织结构信息。

早在2003年，Crawley等[49]对牙釉质进行了太赫兹波三维成像（图5），其分辨率达到了10 μm，实验结果表明，利用太赫兹三维成像对牙齿疾病的诊断具有可行性。由于牙齿骨骼含水量较低，太赫兹波可以能穿透其结构，并且比CT、X射线的成像对比度更高。2006年，Pickwell等[50]对牙齿进行太赫兹脉冲成像，实验结果能够准确预测早期龋齿发病的程度和位置，并且可以获取清晰的三维成像。2012年，法国Bessou等[51]利用频段为0.3～2.75 THz波对干燥的人体骨骼成像。实验结果显示高频段的太赫兹波更易受骨组织吸收，因此我们要用较低频段的太赫兹对骨组织进行成像。对比光学照片、X射线照片和太赫兹照片，通过实验测量，可以得到骨组织在太赫兹频谱吸收和折射率的参数信息，从而获得骨组织密度分布情况，这个是X射线不能做到的，体现了太赫兹成像的优势（图6～8）。

图4 太赫兹反射波形成像图（引自文献[48]）

图5 牙釉质太赫兹波三维成像（引自文献[49]）

图6 人类腰椎图像（引自文献[51]）

图7 人类颅骨图像（引自文献[51]）

图8 人的右髋骨图像（引自文献[51]）

3.3 医学药物的应用

太赫兹成像也可以在分析药物结构上发挥重要作用，能够作为X射线成像、超声波成像、核磁共振成像、红外成像以及拉曼成像等技术的重要补充。

药片包衣膜是药物利用率的关键因素，包衣膜的厚度、均匀性和完整性都决定药物的质量。太赫兹可以无损的穿透药片3 mm的深度，因此，越来越多的研究人员用太赫兹波成像来检测药片的包衣膜。2006年，Shen等[52]结合统计学分布应用太赫兹脉冲成像技术对薄膜衣片、糖衣片和多层膜药片进行三维成像，见图9，对药片外层衣膜和内层衣膜的厚度及衣膜品质进行了研究。

图9 涂层厚度的假彩色图像和柱状厚度分布图（引自文献[52]）

应用太赫兹脉冲成像技术还可以获得药物的内部结构。2008年，研究人员对内含乳糖的丸状聚乙烯进行太赫兹脉冲三维成像[53]，见图10。图10c反映了聚乙烯和乳糖边界接触情况，红色区域表明两者的接触中混有起泡，包裹的不密实，从而可以对药品的质量加以控制。

2008年，Ho等[54]应用太赫兹脉冲成像来检测包衣膜的厚度分布、结构信息和缺陷。通过实验观察，药片上下表面包衣膜厚度比中心环处厚度大。因此传统认为包衣膜是均匀厚度且用包衣膜的重量来衡量药品质量的做法错误的。2010年，该研究团队进一步研究了不同生产规模下包衣膜的溶解情况。实验表明，药物的平均溶解时间与包衣膜的厚度和密度有关。而传统的增重测量无法识别不同规模成膜条件下药品的降解差异。进一步的研究表明，药品有同样重量的包衣膜，其降解时间差异主要是由衣膜密度的不同引起的。同年，Ho等[55-56]还结合太赫兹脉冲成像和偏最小二乘法来预测衣膜的平均降解时间，见图11。说明该模型的预测性较为准确。药品表面降解最快地方是中心环带，由于其包衣膜最薄，密度最小，这直接影响着药物的溶解速率，见图12。这些实验表明，太赫兹脉冲成像技术的快速性、无损性和统计性使其可应用于生产过程分析，在药物成膜质量控制和过程优化将会有很大的应用前景。

图10 含乳糖的丸状聚乙烯进行太赫兹脉冲三维成像（引自文献[53]）

图11 固体药片衣膜厚度的太赫兹3D扫描图（引自文献[56]）

图12 衣膜平均降解时间实验值和预测值关系图（引自文献[56]）

4 总结与展望

太赫兹波技术在医学领域还存在很多的问题，以下几点也是国内外研究人员未来一段时间要深入研究的趋向：① 太赫兹波辐射源技术目前并不成熟，对产生太赫兹波源器件进行改进完善；② 由于太赫兹对温度的变换极为敏感以及易被水吸收的性质，太赫兹在医疗诊断中会存在限制和发生误差，所以要继续攻克由于太赫兹波本身的性质带来的限制；③ 一些生物分子在太赫兹光谱中指纹特征谱是相近的，如何快速准确的甄别不同分子的技术还要进一步加强；④ 太赫兹技术与生物医学是协同发展的，医学领域是一个大的交叉学科，如何准确使用太赫兹医学成像技术来甄别病例信息和正常生理信息仍需要进一步探究。

由于太赫兹仪器和器件越来越先进，太赫兹技术也迅猛发展。越来越多的研究机构逐步开展了对太赫兹领域的研究，全世界也有多家公司在生产太赫兹光谱仪和成像设备，商业化投资也大比例增加，越来越多的工程技术人员和科研人员开始加入这个领域 。但是现在技术的关键点就是如何做到从技术推动到市场推动，要在市场上展现太赫兹的实际应用，这项技术才有源源不断的生命力。目前太赫兹技术在市场上的应用比较少，科研工作者要努力将技术与实际紧密结合，使其能够在市场上广泛应用。太赫兹波技术在医学领域的应用大多处在实验阶段，虽然实验研究表明前景很可观，但是目前医疗机构没有足够信心去应用这些技术，这和太赫兹波技术整体发展的现状是一致的。但是太赫兹技术的医疗设备不断的发展，技术不断进步，相信不久的将来，太赫兹技术就能在医疗中广泛应用。

我国太赫兹波技术起步比较晚，但由于国际在太赫兹技术的研究上还处于开发阶段，所以对我国这是一个挑战的机会。我们不仅要借鉴国外学者的研究理论成果以及利用国外先进的太赫兹仪器和器件，还要努力研发我们自己实验所需的相关仪器设备，在这个新兴领域上占有一席之地。虽然国际上整体的进程还处初级阶段，但是通过各国研究人员不断探索，不久之后，太赫兹技术一定会更成熟的应用在医疗领域。