当归四逆汤联合硝苯地平片治疗雷诺病的Meta分析

黄萍萍　杨　爽　杨梦霞　马　苗　郭怡鲲　李新民*

（1　河南中医药大学基础医学院，河南　郑州　450000；2 河南中医药大学第一临床医学院，河南　郑州　450000）

雷诺病（Raynaud disease） 又名“肢端动脉痉挛症”，发病常与受寒或情绪紧张有关。现代医学认为发病的原因与中枢神经功能失调、血循环中肾上腺素和去甲肾上腺素含量增高、肢体小动脉缺陷、免疫结缔组织病等因素有关[1]。临床上可分为缺血期、缺氧期、充血期、坏死期[2]。主要表现为肢端皮肤颜色间歇性苍白、发绀和潮红，甚至出现指（趾）甲的脆弱变形及皮肤硬皮样改变。一般多发生于上肢，并逐渐发展至下肢。有临床资料显示，当归四逆汤加减方联合硝苯地平可有效地治疗雷诺病。本研究采用系统评价方法，旨在探讨当归四逆汤加减方联合硝苯地平治疗雷诺病的临床疗效。

1　资料与方法

1.1检索策略 文献来源于中国知网数据库（CNKI）、维普全文期刊数据库（VIP）、万方数据库、中国生物医学文献数据库 （SinoMed）、PubMed和Web of Science。检索年限为各数据库建立至2018年2月。中文检索词包括“雷诺病”“雷诺症”“肢端动脉痉挛病”“血痹”“痹症”“寒厥”“硝苯地平”“硝苯吡啶”“心痛定”“利心平”“圣通平”。英文检索包括Danggui Sini Decoction、Raynaud disease、nifedipine、traditional Chinese medicine、Chinese herbal medicine。由2名检查者独立进行文献检索，遇到争议时由第三方评判。

表1　纳入研究的基本特征

1.2纳入标准 ①所纳入的研究为随机对照试验；②研究的对象为已经被确诊为雷诺病的患者；③临床疗效所评定的标准必须包括有效率、无效率等指标；④治疗组给予当归四逆汤加减方联合硝苯地平进行治疗，对照组采用硝苯地平治疗，剂型不限。

1.3排除标准 ①未设置对照组或非随机试验法；②药物或试验数据信息模糊；③动物实验或药理实验；④病案举隅或名家经验；⑤重复发表文献。

1.4疗效评价标准 参照《常见疾病的诊断与疗效判定标准》[11]。治愈：治疗4周后临床症状消失，冷水试验阴性。好转：治疗4周后临床症状缓解，冷水试验轻度发作。无效：治疗4周后临床症状无变化，冷水试验为阳性。

1.5文献质量评价 采用Jadad评分法对文献质量进行评价，评价指标主要包括随机方法、随机方法隐藏、盲法评价、随访。RCTS评价为1～4分（1～3分为低质量，4～7分为高质量）。

1.6数据分析 统计软件采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件。计数资料采用相对危险度（RR）分析，各效应量用95%可信区间（CL）表示其试验间的异质性，检验采用卡方检验分析描述。如果P＞0.1，I2＜50%，表明统计无异质性，Meta分析选用固定效应模型；P＜0.1，I2≥50%，则提示统计具有异质性，故应用随机效应模型分析。Meta分析结果用森林图表示，发表偏倚用漏斗图表示。

2　结果

2.1文献纳入结果 共收集相关文献共计568篇，其中知网86篇、万方231篇、维普154篇、SinoMed93篇、PubMed2篇、Wed of science2篇。重复文献256篇，剩余312篇。阅读题目与摘要后，剩余19篇，将剩余19篇全文阅读后，最后纳入文献7篇，全部文献均为中文。见图1。

图1　文献检索流程

2.2纳入文献的基本特征 7篇文献[3－9]报道了当归四逆汤加减方联合硝苯地平与单独使用硝苯地平治疗雷诺病的疗效对比，纳入文献多采用痊愈率、显效率、有效率、无效率为观察指标，同时还有复发率[7]、症状消退时间[9]。部分研究对于雷诺病进行了分型治疗：寒凝者[5－8]，可加附子、干姜、补骨脂等温阳补肾之品；气虚者[6－8]可用黄芪、白术、党参健脾益气之药；血瘀甚者[6－8]可加桃仁、红花、没药等活血通经之物。

根据Jadad评分表，7篇文献中有1篇评分为4分，4篇文献评分为2分，2篇文献为1分。见表1。

2.3Meta分析结果

2.3.1总有效率 共7篇[3－9]文献报道了总有效率。统计学异质性检验P＝0.32＞0.1，I2＝14%＜50%，故选用固定效应模型进行分析。Meta分析说明：与单纯使用西药对比，当归四逆汤加减联合硝苯地平对雷诺症的治疗总有效率较高 [RR=1.39，95%CL（1.26，1.53），P<0.00001]，见图2。

图2　试验组与对照组治疗雷诺病的总有效率比较

2.3.2痊愈率 共4 篇[5－6，8－9]文献报道了治疗过程中的治愈率，进行异质性检验，P＝0.88＞0.1，I2＝0%＜50%，提示上述研究无异质性，故采用固定效应模型，结果表明当归四逆汤加减联合硝苯地平对于雷诺病治愈效果值得肯定 [RR=2.14，95%CL（1.52～3.03），P＜0.0001]。见图3。

图3　试验组与对照组治疗雷诺病的治愈率比较

2.3.3不良反应 仅有1项研究[4]报道了不良反应，主要症状为头晕、恶心、呕吐。说明利用当归四逆汤加减联合硝苯地平治疗雷诺病的试验对不良反应关注较少或不良反应并不严重。

2.4发表偏倚 将纳入的7篇文献的总有效率作为发表偏移的依据，发现倒置漏斗图呈不对称状分布，表明此次系统评价可能存在发表偏倚或所纳入的研究试验方法较差。见图4。

图4　总有效率的漏斗图

3　讨论

中医学将雷诺病称为“血痹”“寒厥”，基本病机为素体亏虚，寒凝血滞，阳气不足以温养经脉。正如《素问·举痛论》所述：“寒气客与脉外则脉寒，脉寒则缩蜷，缩蜷则脉绌急，绌急则外引小络，故卒然而痛。”寒邪侵袭，阳气衰竭，无养其神，无柔其筋，血脉不通，肢体蜷缩。故以当归四逆汤散寒通经，益气活血。当归辛微苦，活血化瘀；细辛、桂枝辛温发散，与当归通用，则可行气活血，温阳散寒。白芍养血柔肝，以助血源。通草温经通脉，疏理血道。甘草健脾益气，顾护后天之本。全方补而不滞，温而不燥。

硝苯地平是一种钙离子通道阻滞，通过降低肌细胞膜上钙离子通道的贮存部位的贮钙能力或与钙结合能力，使动作电位形成和平滑肌收缩受阻，从而使血管扩张[10]，并能够降低血管阻力，增加血液的循环流量。两者在某种意义上都能促进血液运行，濡养肢体关节到达防治疾病的目的。当归四逆汤重在治本，使血有所出、血有所温、血有所行。硝苯地平重在治标，可有效缓解急性发作期的严重症状，所以两者合用治疗雷诺病能显著提高临床疗效。

本研究共纳入7篇文献，试验组的有效率、治愈率均高于对照组，表明当归四逆汤加减联合硝苯地平治疗雷诺病的疗效比单纯使用硝苯地平更为显著。然而本次系统评价也存在一定的局限性：①所有文献均未提及盲法，研究者无法得知在治疗过程中患者是否被给予安慰剂，从而影响本次研究的精确性；②只有1项研究[4]确切提到随机分类方法，其余文献只含有随机字样，这说明在患者分组和治疗中存在选择偏倚；③只有1篇文献[7]进行了随访，使本次研究缺乏对联合用药长期疗效的认识；④对于疗效的诊断标准不一致，这可能会导致在治疗的总有效率上发生偏倚。

综上，当归四逆汤加减联合硝苯地平治疗雷诺病具有较好的临床疗效，但由于样本数据少，且所纳入的文献质量不高，所以仍然需要严谨的大样本双盲安慰剂对照试验来确定联合用药的安性。