补肾宣郁法干预肾虚肝郁型卵巢储备功能减退患者临床疗效观察*

张晓芬，佟　庆，李云波，王　群，刘银芝，杨　松

（1.北京中医药大学第三附属医院，北京　100029；2.北京中医药大学东方医院，北京　100078）

卵巢储备功能是指卵巢内存留卵泡的数量和质量,反映女性的生育潜能和生殖内分泌功能。卵巢储备功能减退导致女性生育能力减弱及性激素缺乏,表现为月经稀发、月经过少、闭经、不孕等。正常妇女每年有12个月经周期，从13～50岁，只有不到0.1%的卵泡会排出卵子，其他绝大多数卵泡会在不同的发育期闭锁。卵泡在不停生长、闭锁、形成黄体，因而，卵巢是一个动态变化的器官，直到绝经后才会完全休眠[1]。

正常情况下，女性的卵巢储备功能随着年龄增长而下降，但下降的速度和程度很难直观预测，相同年龄不同个体卵巢储备功能的差异性亦很大。加拿大妇产学会（SOGC）2011年临床指南[2]建议，年龄35岁以上或者35岁以下但存在卵巢储备功能减退风险的妇女应考虑进行卵巢储备功能测试（III-B），其中卵巢储备功能减退的危险因素包括单侧卵巢、卵巢手术史、卵泡刺激素（FSH）反应、放化疗史或不明原因的不孕。卵巢储备功能测试的目的是为了筛查具有卵巢储备功能减退风险的女性，协助不孕症的诊断，预测妊娠率和妊娠结局[3]。

1　临床资料

1.1一般资料选取北京中医药大学第三附属医院妇科门诊、北京中医药大学东方医院妇科门诊就诊患者中、西医诊断符合卵巢储备功能减退，愿意参与本研究并签属知情同意书的患者。

1.2诊断标准参照《妇产科学》（第8版）、《实用妇科内分泌学》（第2版）和《妇产科疾病诊断与鉴别诊断》（第2版）拟定：年龄为18～39岁女性；连续2次间隔最少1个月，且月经第3天抽血查FSH介于10～40 U/L。中医表现为月经过少、月经后期、月经稀发、闭经、不孕、潮热汗出等围绝经期症状。

1.3纳入与排除标准

1.3.1纳入标准本研究选择10 U/L＜FSH＜40U/L作为入组病例筛选标准，并且符合诊断标准，近3个月未用激素治疗。

1.3.2排除标准1）先天性生殖器官发育异常,或后天器质性疾病及损伤而导致月经过少,或月经后期，或闭经，或不孕者。2）肿瘤，染色体异常，心、肝、肾及全身性疾病等原发性疾病以及精神病患者。3）男方原因或女性输卵管不通等其他原因所致符合中医不孕诊断标准者。4）近3个月接受激素类药物治疗者。5）未按规定用药，或资料不全等影响疗效评价者。6）过敏体质或对某种药物过敏者。7）高泌乳素血症、多囊卵巢综合征患者。本方案经北京中医药大学第三附属医院伦理委员会批准。

2　治疗

2.1治疗方法将符合纳入条件的患者采用随机数字表的方式随机分到治疗组及对照组，并签属知情同意书保证有能力坚持完成研究。治疗组35例，口服补肾宣郁法组方益经滋癸饮加减治疗（杜仲、熟地黄、柴胡、白芍、山药、党参、生黄芪、麦门冬等），每日1剂，早晚分服，每个月服20 d，月经来潮停药，3个月为1个疗程。为避免患者自行煎煮药物所产生的药效差别，本研究用药均选用全成分中药配方颗粒药物，所有药物由北京中医药大学第三附属医院制剂室提供。对照组35例，给予坤宝丸（北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂，国药准字Z11020185）口服治疗，每次5 g，每日2次，每个月服20 d，月经来潮停药，3个月为1个疗程。

2.2观察指标首先对每位患者于治疗前、治疗3个月后进行人口学资料（包括年龄、种族、身高、体质量、既往史及用药史等）记录。其次进行一般体格检查（呼吸、心率、血压、脉搏等）记录。用药干预后，分别对治疗组及对照组患者于治疗前、治疗3个月后进行证候学指标的检测，证候疗效判定参考国家药品监督管理局2002年发布的《中药新药临床研究指导原则》（试行）及《中医妇科学》（7版教材）中的相关标准制定。结果判定：痊愈：主次症状积分比治疗前减少或消失≥95%；月经来潮≥2次或周期天数≤40 d；FSH＜10 U/L；或兼有妊娠。显效：主次症状积分比治疗前减少或消失≥70%；月经来潮天数≤55 d；10 U/L＜FSH＜40 U/L；或兼有妊娠，但发生流产或胎停育。有效：主次症状积分比治疗前减少或消失≥30%；治疗后有月经来潮；或周期≤70 d；10 U/L＜FSH＜40 U/L；或兼未妊娠。无效：主次症状积分比治疗前减少或消失＜30%；无月经，或周期＞90 d；FSH＞40 U/L；或兼未妊娠。分别检测治疗组与对照组患者治疗前、治疗3个月后血清FSH、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2），均在月经期间第2～4天空腹晨起9～10点，休息半小时后，抽取静脉血进行检测。对纳入研究的患者必须严格进行用药后的安全性指标检测：1）血常规、尿常规、便常规；2）心电图、肝肾功能 [谷氨酸-丙酮酸转氨酶（ALT）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Cr）]、血沉。所有检查项目要求每项指标单位一致。

2.3统计学方法采用SPSS 20.0统计软件分析，计数资料采用χ2检验，计量资料用均数±标准差（±s），治疗前后的比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

3　结果

3.1两组患者一般情况比较治疗组患者平均年龄（34.54±3.93）岁，对照组患者平均年龄（34.97±3.28）岁，两组患者均无合并症及并发症，一般情况比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1　两组患者一般情况比较Tab.1　Comparison of general conditions between two groups of patients

3.2治疗组与对照组血清性激素水平治疗前后比较两组患者治疗后血清FSH较治疗前降低（P＜0.01），两组患者治疗后血清LH较治疗前降低（P＜0.05），对照组患者治疗后血清E2较治疗前降低（P＜0.05），治疗后两组患者血清 FSH、LH、E2比较无统计学差异（P＞0.05）。见表 2。

表2　治疗组与对照组治疗前后性激素水平比较（±s）Tab.2　Comparison of sex hormone levels before and after treatment between treatment and control groups（±s）

表2　治疗组与对照组治疗前后性激素水平比较（±s）Tab.2　Comparison of sex hormone levels before and after treatment between treatment and control groups（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

组别例数时间FSH（U/L）LH（U/L）E2（pg/mL）治疗组　35　治疗前 17.00±7.17　5.21±2.33　63.00±80.04治疗后 10.20±3.35**　4.07±1.43*　43.74±22.02对照组　35　治疗前 14.86±5.02　5.95±2.62　50.94±34.95治疗后　9.96±3.27**　4.59±2.53*　47.50±23.19*

3.3治疗组与对照组临床疗效评价比较治疗组及对照组均能明显改善卵巢储备功能减退患者的临床疗效，数据显示治疗组总有效率为88.57%，对照组总有效率为74.28%，两组比较具有统计学差异（P＜0.05），见表 3。

表3　治疗组与对照组临床疗效评价比较Tab.3　Comparison of clinical efficacy between treatment and control groups 例（%）

3.4安全性观察治疗组与对照组治疗过程中所有患者（70例）均未发生病例脱落及不良反应。

4　讨论

现代医学认为卵巢储备问题系下丘脑—垂体—卵巢轴功能失调所致[4-6]，临床多通过血清性激素水平、血清促性腺水平、超声学诊断等指标进行疗效评价，已经渐趋成熟。

益经滋癸饮是北京中医药大学第三附属医院李云波教授的经验方，全方由杜仲、熟地黄、柴胡、白芍、山药、党参、生黄芪、麦门冬等组成，共奏补肾宣郁、理气培元、养血安胎的功效。本研究通过观察益经滋癸饮治疗肾虚肝郁型卵巢储备功能减退的疗效，发现两组间疗效对比益经滋癸饮优于坤宝丸，从而证实中医肾主生殖理论对治疗卵巢储备功能减退临床效果的优势，为益经滋癸饮治疗肝郁肾虚型卵巢储备功能减退提供重要依据。

中医认为肾阳气不足，不能温化肾精以生天癸，致冲任气血不通，胞宫失于温养。本方中杜仲补肾填精为君药，柴胡、白芍、山药、党参疏肝健脾为臣，佐以麦门冬滋阴养心安神，生黄芪益气活血，功在补肾宣郁。此方心、肝、脾、肾同治，妙在以补通之，散以开之。滋补肾精为主，使肾水充盛；调养心神，疏肝健脾（胃）为辅，使心肾交合，肝脾条达。该方药对于改善卵巢储备功能减退及预防卵巢早衰具有明显优势。