体外心脏震波：冠心病与心力衰竭康复治疗新手段——中国云南应用经验

王钰　彭云珠　杨萍　华宝桐　杨文慧　蔡红雁　陶四明　羊超　周超　王静　郭涛

650032 昆明医科大学第一附属医院心内科

冠心病和心力衰竭严重危害人类健康，寻找新的血管再生疗法成为研究热点。体外心脏震波治疗系统(cardiac shock wave therapy，CSWT)能促进缺血组织毛细血管生成，加速侧支循环建立，提高心肌储备，逆转左心室重构，改善患者生存质量，降低病死率。昆明医科大学第一附属医院于2008年国内首家引进瑞士CSWT，经过一系列基础和临床研究，部分阐明了CSWT对中国冠心病和心力衰竭患者的疗效、安全性和方法学要点，并在其显效机制和远期随访等方面积累了宝贵经验。

1　CSWT起源和原理

体外震波应用于临床已有30多年的历史。1980年，Chaussy等[1]在德国首次采用液压式体外震波治疗泌尿系统结石，之后在胆道结石、胰腺结石和唾液腺体结石方面取得了成功。 1989年，将其用于骨科和矫形外科，显示对假性关节炎、肩周炎、上髁炎、足底筋膜炎、钙化性腱鞘炎等有确切疗效。2003年，瑞士STORZ®MEDICAL公司研发了CSWT，该系统使用机载超声定位缺血心肌，发放的电磁脉冲波包含迅速增加的正压波和其后几微秒的低张力波。正压波短时间内峰压可达100 MPa，振幅低(<10 ns)，频率快(10 μs)，能量低(0.03～0.89 mJ/mm2)，对作用靶点产生高剪切力的直接作用；而低张力波可产生空穴效应。CSWT通过微细按摩作用产生热能和理化效应，软化组织、增强渗透、促进血循环及刺激神经系统；同时，震波有助于提高生物膜的渗透性，增加弥散作用，促进病理组织恢复，使局部组织血液中组胺含量增加。国外研究表明，震波产生的机械剪切力和空穴效应促进一氧化氮(nitric oxide，NO)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)合成，诱导血管新生。

2　细胞分子水平研究

华宝桐等[2]观察人心脏微血管内皮细胞接受低能CSWT及灯盏花乙素联合治疗的效果，发现CSWT干预组的VEGF、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、单核细胞趋化蛋白1的mRNA表达均上调，整合素B1的mRNA表达下调，减少细胞外基质降解，促进动脉生成。CSWT联合灯盏花乙素组VEGF的mRNA表达上调，VEGF和eNOS相对表达比值均升高，证实低能量震波对VEGF和eNOS有促进作用，利于血管新生，且低能量震波联合灯盏花乙素效果更明显。Cai等[3]观察CSWT作用于人脐静脉内皮细胞，发现0.09 mJ/mm2的震波能量强度促进其增殖效果最明显，促进VEGF、白细胞介素8和细胞间粘附分子1的mRNA及其蛋白表达亦最显著。马一铭等[4]发现，CSWT可介导内皮细胞磷脂酰肌醇3激酶、丝氨酸和苏氨酸激酶改变，促进人脐静脉内皮细胞增殖，并抑制凋亡。

3　组织器官水平研究

陶四明等[5-6]、孙帅和郭涛[7]在急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)猪模型中观察CSWT对左心室重构的影响，发现CSWT能提高血清、组织eNOS及组织碱性成纤维细胞生长因子的表达，促进心肌梗死后缺血心肌组织的修复；同时，促进梗死交界区心肌组织VEGF的表达，提高局部心肌毛细血管密度；并下调金属基质蛋白酶mRNA表达水平，升高金属基质蛋白酶抑制因子mRNA水平，改善心室重构。陶四明等[8]认为，早期有效地对AMI患者进行CSWT干预，可延缓心肌梗死后左心室重构由可逆阶段向不可逆阶段发展。杨文慧等[9]对AMI大鼠行CSWT，治疗4周后取病理组织行冠状动脉微血管免疫荧光染色，发现CSWT组梗死边缘区微血管平滑肌细胞G-actin荧光强度增高、平滑肌层增厚，CSWT组整合素连接激酶、胶原蛋白Ⅵ型α3、层粘连蛋白α5、钙激活的中性蛋白酶2表达逐渐上调；Ras相关蛋白1b、玻璃粘连蛋白、整合素β3、α辅肌动蛋白1、肌球蛋白轻链7表达下调，9个差异表达蛋白在粘附斑信号通路显著富集，从而产生促动脉生成效应。华宝桐等[10]对AMI大鼠分别在使用粘附斑激酶抑制剂和钙敏感钾通道阻断剂后使用CSWT及灯盏花乙素联合治疗，发现CSWT可活化上调心脏微血管内皮细胞eNOS和VEGF表达，粘附斑激酶和钙敏感钾通道可能与CSWT治疗效应信号转导通路有关。

4　临床疗效与随访研究

Wang等[11]采用多巴酚丁胺负荷超声心动图、99mTc-MIBI心肌灌注显像识别存活和缺血心肌，对靶心肌实施CSWT 1个月后发现，该疗法安全、无创，治疗初期即可缓解患者心绞痛症状、增加冠状动脉血流储备、改善多项心肌灌注指标、提高生活质量。随后，Wang等[12]对CSWT方案进行改良，从“3个月疗法”改良为“1个月疗法”，研究组患者于1个内每周行3次CSWT，共计9次，而对照组仍按照德国和日本推荐方案，3个月内完成9次治疗，采用6 min步行试验、CCS心绞痛评分、硝酸甘油用量、NYHA心功能分级和西雅图心绞痛量表(SAQ)对比研究，结果显示“1个月疗法”组疗效与对照组相似，但有更高的时间效率比，更适合中国人群。Yang等[13]将冠心病患者随机分组，CSWT组和安慰剂对照组(全部过程相同，但不释放震波)行双盲对照研究，CSWT组在治疗后3个月、6个月时的心肌灌注及代谢、心功能分级、CCS心绞痛评分、硝酸甘油用量、左心室射血分数、微伏级T波电交替均比入组时和对照组明显改善，恶性心律失常、再发心肌梗死和心原性猝死发生率等均降低。羊超等[14]对CSWT的安全性进行研究，全程心电图监测，证实震波在心脏绝对不应期发放不影响心率和节律，不影响心肌酶谱和肝肾功能，且患者无心悸、胸痛、呼吸困难、心力衰竭、栓塞、猝死等不良事件发生。此外，周超等[15]和彭云珠等[16]分别应用CSWT治疗慢性心力衰竭和缺血性心力衰竭，发现其能上调心力衰竭患者血浆VEGF水平，下调B型利钠肽水平，改善慢性心力衰竭患者的中长期症状，提高生活质量，缓解心理压力，因此可作为现有抗心力衰竭标准疗法的重要补充手段。Nirala等[17]对52例研究组和11例对照组冠心病患者的6年随访证实，CSWT与单纯药物治疗或反复介入或外科手术相比，具有长期提高患者生活质量、改善心肌结构和功能的作用。

5　展望

CSWT在云南应用已有10年，系列研究结果证实其为一种全新、无创、安全的促心肌血运重建方法，治疗早期即可使患者心绞痛减轻、冠状动脉血流储备增加、心肌血流灌注指标改善、生活质量提高，可望与冠状动脉血流重建等传统疗法优势互补。其显效机制涉及复杂机械信号转导通路，包括促内皮祖细胞增殖及向内皮细胞分化，增加VEGF、NO、IL-8等多种促血管生成因子的表达，抑制细胞凋亡，提高局部心肌毛细血管密度；下调基质金属蛋白酶mRNA水平、升高金属基质蛋白酶抑制因子mRNA水平，防止左心室重构。云南首创的1个月密集治疗法与国外经典的3个月序贯方案有相同疗效，而时间、费用、依从性更佳。但Wang[18]和Burneikaité等[19]的荟萃分析提示，即使系统评价证实CSWT是治疗冠心病的一种值得期待的新手段，但仍需进行更多的大样本及多中心研究，以证实其价值和进行临床推广。

利益冲突：无