丹七软胶囊联合依达拉奉治疗急性缺血性脑血管病患者的临床观察

沈海清 肖晶 朱学芳

摘要 目的：探究丹七软胶囊联合依达拉奉对急性缺血性脑血管病患者的凝血功能及一氧化氮（NO）、内皮素（ET）的影响。方法：选取2015年1月至2018年3月如皋市人民医院收治的急性缺血性脑血管病患者116例，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组58例。对照组采用常规治疗，观察组在对照组基础上，采用丹七软胶囊联合依达拉奉治疗。治疗2周后，比较2组患者凝血功能、炎性反应因子、NO、内皮素-1（ET-1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）和血清超氧化物歧化酶（SOD）水平。结果：治疗后2组患者凝血酶原时间（PT）、凝血活酶时间（APTT）、凝血酶時间（TT）、NO和SOD水平均较治疗前升高；纤维蛋白原（FIB）、ET-1、白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（CRP）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平均较治疗前降低，且观察组变化程度更显著，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：常规治疗基础上，丹七软胶囊联合依达拉奉治疗急性缺血性脑血管病，能够改善凝血功能和神经功能，降低炎性反应。

关键词 丹七软胶囊；依达拉奉；急性缺血性脑血管病；一氧化氮；内皮素-1；神经元特异性烯醇化酶；超氧化物歧化酶

Abstract Objective：To explore the effects on coagulation function，NO and ET in patients with acute ischemic stroke of Danqi soft capsule combined with Edaravone.Methods：A total of 116 patients with acute ischemic stroke from our hospital were selected and randomly divided into the the control group and observation group，with 58 patients in each group.The control group was given routine treatment，while the observation group was treated with Danqi soft capsule combined with Edaravone on the basis of routine treatment.After two weeks of treatment，the coagulation function，inflammatory factors，levels of NO，ET-1，neuron specific enolase （NSE） and serum superoxide dismutase（SOD） were compared between the two groups.Results：After treatment，the time of PT，APTT and TT，the levels of NO and SOD in the two groups all increased（P Key Words Danqi soft capsule；Edaravone；Acute ischemic cerebrovascular disease；NO；ET-1；Neuron specific enolase；Superoxide dismutase

中图分类号：R255.2 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.12.016

急性缺血性脑血管病的病理基础是动脉粥样硬化，而血管内皮细胞的损伤和分泌失调是动脉粥样硬化的始动环节[1]。血管内皮活性物质一氧化氮（NO）和内皮素（ET）的异常分泌产生的强烈缩血管作用推动着疾病的进程，常规西药治疗难以纠正NO和ET的异常高表达，且容易导致“盗血综合征”等不良反应，用药时机、药效搭配及药物剂量存在争议，治疗效果欠佳[2]。中医讲求辨证施药、综合施治，能够在急性发病期抓住主要矛盾，通过调节气机升降及恢复气血运行来发挥良好的调养作用[3]。由传统中药丹参和三七提炼而成的丹七软胶囊就是一种活血化瘀，通脉止痛的中药制剂，能够减少颅脑缺血导致的神经功能缺损[4]，快速改善凝血功能，但目前临床研究的重点停留在中西医结合治疗的疗效和对凝血系统的影响对，对急性缺血性脑血管病患者NO和ET的联合研究较少，为进一步探究药物干预后患者NO和ET浓度的变化，分析其对脑血管的扩张作用和对神经功能的影响，本院自2015年1月起在常规西药治疗基础上加服丹七软胶囊，并联合应用具有强力自由基清除作用的脑保护剂依达拉奉，以中西并重的方案治疗急性缺血性脑血管病患者，取得了一定的经验，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月至2018年3月如皋市人民医院收治的急性缺血性脑血管病患者116例，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组58例。对照组中男33例，女25例；年龄45～70岁，平均年龄（59.21±11.48）岁；缺血部位：额叶8例，顶叶5例，枕叶9例，基底节36例；神经功能缺损程度：轻度20例，中度22例，重度16例。观察组中男31例，女27例；年龄46～67岁，平均年龄（58.24±9.25）岁；缺血部位：额叶6例，顶叶7例，枕叶5例，基底节40例；神经功能缺损程度：轻度19例，中度21例，重度18例。2组患者年龄、性别、缺血部位和神经功能缺损程度等一般资料经比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 1）经颅脑CT、MRI确诊，符合中华医学神经病学分会脑血管病学组对缺血性脑血管病的诊断[5]；2）发病时间

1.3 排除标准 1）心源性卒中、动脉炎等导致的脑缺血[7]；2）深度昏迷、意识障碍、严重痴呆或精神异常等无法配合研究者；3）入组前1个月接受免疫抑制治疗或合并严重自身免疫性疾病者；4）合并肝肾功能障碍、心肌梗死或晚期恶性肿瘤者。

1.4 治疗方法 对照组采用常规治疗：入院后保持安静，卧床静养，开展调血压、降血糖、改善微循环、维持水电解质平衡和补充营养等基础治疗。进行降低脑水肿、营养脑神经和改善脑循环等对症治疗[8]。观察组在对照组基础上应用丹七软胶囊（北京长城制药厂，国药准字Z20050031）联合依达拉奉（福建天泉药业股份有限公司，国药准字H20110093）治疗。口服丹七软胶囊，5粒/次，3次/d。将依达拉奉30 mg配以100 mL 0.9%生理盐水进行静脉滴注，2次/d，滴注时长以30 min/次为宜。2组治疗周期均为2周。

1.5 观察指标 1）凝血功能：治疗前后，采集2组患者晨起静脉血5 mL，采用全自动血液分析仪检测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）和纤维蛋白原（FIB）。2）严格按照NO试剂盒说明书，采用分光光度计测量NO水平；用3 000 r/min离心机离心处理静脉血5 min，取上清液稀释10倍后，严格按照ET-1试剂盒说明书，采用γ计数仪测量ET-1水平。3）炎性反应因子：用对应的ELISA检测试剂盒检测白细胞介素-6（IL-6）和超敏C反应蛋白（CRP）水平。4）脑损伤指标及氧化应激水平：选用Cobas E411型电化学发光免疫分析仪及相关试剂盒，空腹状态下采用化学发光法检测神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平。选用UV260型分光光度计及相关试剂，采用核黄素化学发光法检测血清超氧化物歧化酶（SOD）水平。

1.6 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件进行分析。PT、APTT、TT、FIB、NO、ET-1、IL-6、CRP、NSE和SOD均为计量资料，用均数标准差（±s）来表示，组内比较使用配对t检验，组间比较使用独立样本t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组凝血功能比较 治疗前，2组患者的PT、APTT、TT和FIB差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，2组患者的PT、APTT和TT增加，FIB降低，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者的PT、APTT和TT高于对照组，FIB低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者NO、ET-1、SOD和NSE的比较 治疗前，2组患者的NO、ET-1、SOD和NSE差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，2组患者的NO增加，ET-1降低，SOD升高，NSE降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，观察组患者的NO、SOD高于对照组，ET-1、NSE低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者炎性反应因子比较 治疗前，观察组患者的IL-6和CRP差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，2组患者的IL-6和CRP均降低，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者的IL-6和CRP均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

急性缺血性脑血管病是一种因为缺血、缺氧而导致的局限性脑组织坏死性疾病，脑血管壁病变、血液成分异常和血流动力学变化是发病的病理基础[9]。颅内-颅外动脉吻合术、大网膜颅内移植术等手术治疗能够重建血液循环，改善临床症状，但手术风险大，治疗费用高，且对脑缺血后遗症期患者效果较差，临床还是以内科治疗为主。近年来，随着中医在多种脑血管病中的应用与研究，中药对大脑功能的综合调理作用受到普遍认可，各种中西医结合治疗方案的临床应用提高了急性缺血性脑血管病的治疗效果[10]。

中医将急性缺血性脑血管病归为：“中风”“卒中”“偏枯”等范畴，认为其病机为“血瘀内阻，血行不畅，气机不通，故而百病丛生”，“血”是发病的根本原因，也是治疗的症结所在[11]。本研究对凝血功能的检测发现，2组患者PT、APTT、TT增加，FIB降低，且观察组变化更为显著。丹七软胶囊主要成分为丹参和三七。丹参是传统的活血祛瘀良药，其功效早在《本草纲目》就有记载，称其能够“活血，通心包络，治疝痛”。除了凉血消痈，丹参还能通经达脉，促进血液循环，减少血栓形成，具有“破癥除瘕，止烦满，益气”，“养血，去心腹痼疾结气，除风邪留热”的功效[12]。丹参富含丹参多酚酸，何前松等[13]进行动物实验发现，丹参多酚酸对脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织基因表达具有调控作用，表明丹参对脑缺血再灌注过程有基因层面的影响。据王伟芳[14]报道，丹参多酚酸能够抑制血小板聚集，避免大量血小板黏附于血管壁，调节脑梗死患者的纤溶系统，激活纤溶酶原，加強对凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ和Ⅺ的水解作用，延长凝血时间。大量纤溶酶的产生，降低FIB的血液凝集作用。三七主管“散血”，《本草从新》记载三七能够“散血定痛，治吐血衄血，血痢血崩”，有较强的抗凝溶栓作用，能够抑制凝血酶活性，阻碍凝血过程，从而延长凝血时间。观察组在常规抗凝西药辅助下，应用丹七软胶囊联合依达拉奉能够延长PT、APTT和TT，降低FIB。

脑血管状态也是影响急性缺血性脑血管病预后的重要因素之一，NO的生理功能为扩血管效应；ET-1能够引起脑动脉的强力收缩，二者相互拮抗，共同影响疾病进程。研究显示，相较于对照组，治疗后观察组NO升高和ET-1降低更显著，2组差异有统计学意义（P<0.05）。丹参含有的丹参素和丹参酮，能够有效抑制小血管平滑肌痉挛，拮抗血栓素A2（TXA2）的产生，具有较强的动脉扩张作用，能够促进内皮细胞对NO的合成和分泌，加强其对缺血局部脑组织的血管扩张作用。作用于血管内皮后，限制ET-1的过度表达，对多种内皮素与靶细胞膜上的内皮素受体结合过程也有一定的抑制作用。三七中三七皂苷、三七多糖以及黄酮等能够明显增加脑动脉的血流灌注量，降低氧耗，减少因为血管痉挛、细胞分裂及血管内膜生成引起的ET-1大量释放，抑制内源性血管收缩反应[15]。三七皂苷还可以作用于凝血系统，对血小板产生解聚作用，发挥对脑血管的保护作用，通过调节内皮细胞分泌水平并改变组织器官局部血流来促进NO的表达。姜仲卓[16]应用丹七软胶囊治疗冠心病患者，发现血清NO升高，ET-1降低，与本研究结果一致。

急性缺血性脑血管病发病后，受损脑组织在细胞因子作用下产生局部炎性反应，加重了脑循环尤其是微循环障碍，影响了神经元的恢复[17]。治疗后，2组IL-6和CRP均降低，且观察组降低更明显。丹参素能够阻止钙离子内流，抑制前列腺素E2（DGE2）及血栓素B2（TXB2）的产生，降低单核巨噬细胞对肿瘤坏死因子（TNF-α）的分泌，从而抑制IL-6的表达。丹参多酚酸具有抗炎及增强免疫的作用，能够减少炎性反应下肝细胞对CRP的合成，减少脑缺血再灌注过程中的炎性反应损伤。三七性甘味苦，能够补益血气，疏通脉络，增强人体抵抗力，其主要成分三七总皂苷具有调控细胞因子的作用，能够抑制炎性反应递质的表达，降低炎性反应水平[18]。黄嘉文等[19]运用与丹七软胶囊药效相同的参七汤治疗30例急性冠脉综合征患者也发现丹参和三七的联合作用能够有效降低IL-6和CRP水平。观察组治疗中静脉滴注依达拉奉，能够快速清除颅脑损伤部位的大量自由基，抑制脂质过氧化，降低自由基二次损伤对炎性反应的促进作用。

研究还发现，2组SOD升高，NSE降低，且观察组治疗后变化更显著，组间差异有统计学意义（P<0.05）。SOD对脑损伤具有保护作用，也能间接反映机体清除氧自由基的能力；NSE是近年来脑血管病研究的新热点，作为神经元的标志酶，能够有效反映神经细胞损伤情况，其浓度水平与缺血性脑血管病脑组织损伤程度及部位密切相关[20]。对照组入院后进行常规治疗，降低颅内压，改善颅脑循环等药物的使用能够加快代谢废物的快速排出，减轻氧自由基对缺血脑组织的破环作用，一定程度上改善SOD和NSE。血气紧密相关，气畅则血通，气滞则血阻，气为血之帅，血为气之母。观察组运用补血调气中药，加强气对血的推动运化，补充血对气的滋养运载，达到理顺气机，调益清阳的功效。现代药理学研究发现，丹参可以降低磷酸二酯酶活性，促进环磷酸腺苷表达，通过增强前列环素合成酶活性来扩张脑部血管，加快受损脑组织血流，借助于血液循环快速清除机体内的氧自由基。氧自由基水平降低后，SOD表达增强，改善患者预后[21]。三七也有较强的外周血管扩张作用，能够降低血液粘度，改善微循环，提高红细胞韧性，抑制血小板大量聚集，缓解血液浓、黏、聚、凝的病理状态，最后作用于脑缺血后炎性反应的多个环节，降低缺氧及炎性反应因子对内皮细胞的刺激作用，从而保护溶酶体膜，减少过氧化反应，对抗自由基的过氧化损伤，提高SOD活性。三七总皂苷还能作用于骨髓间质干细胞，促进其向神经元样细胞分化，从而降低NSE水平。观察组联合应用的依达拉奉是一种强效的脑保护剂，能够加强脑梗死周围局部血液供应，限制缺血后脑水肿和脑梗死的恶化，缓解神经功能缺损的伴随症状，减少迟发性死亡神经元[22]。依达拉奉还可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而升高SOD，降低NSE。

综上所述，对急性缺血性脑血管病患者进行常规基础治疗和对症处理，的基础上，应用丹七软胶囊联合依达拉奉的中西医结合疗法，能够有效改善脑循环，减轻炎性反应和氧自由基对脑组织的损伤，进一步巩固治疗效果，值得临床推广。

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（2018-10-20收稿 责任编辑：王明）