手术去势间断联合抗雄激素药物治疗晚期前列腺癌的临床效果

宋　瑶　庞松强

前列腺癌好发于老年男性，其发病隐匿，早期症状不典型，多数患者临床确诊时处于中晚期，多浸润或转移，丧失根治性手术机会[1-2]。由于前列腺癌属于雄激素依赖性癌症，晚期治疗以去除雄激素为关键[3]。近年来临床实践发现单纯手术去势或药物去势仅消除源于睾丸的睾酮，而对源于肾上腺之睾酮影响不大，其可于前列腺内转化成双氢睾酮，对前列腺癌细胞生长有刺激作用。可见单纯去势干预难以完全去除雄激素，需联合抗雄激素药物治疗，进一步对机体雄激素活性抑制，达到促前列腺细胞凋亡的目的[4]。本研究采取手术去势间断联合抗雄激素药物治疗晚期前列腺癌，效果令人满意。报告如下。

1　资料与方法

1.1　临床资料

收集本院2010年1月至2015年12月收治的晚期前列腺癌患者95例，根据不同治疗方法将其分为观察组(n=50)与对照组(n=45)。观察组患者年龄平均(72.46±6.25)岁；临床分期：T3期15例，T4期35例；其中局部转移13例，远处转移37例。对照组患者年龄平均(73.00±6.32)岁；临床分期：T3期14例，T4期31例；其中局部转移13例，远处转移32例。对比2组年龄、临床分期、转移情况，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2　病例选择标准

纳入标准：①术前影像学检查(肺部CT或MRI)、病理活检证实为前列腺癌；②年龄62～81岁；③均为初诊患者，无任何干预史；④患者和(或)家属知情并签订治疗同意书；⑤随访无脱落、相关资料完整者。排除标准：①肝、肾、心等重要脏器严重障碍；②合并其他恶性肿瘤；③同时多个脏器转移者；④预估生存时间<3个月；⑤用药依从性差、骨髓抑制者；⑥不符合纳入标准者。

1.3　治疗方法

观察组采取手术去势间断联合抗雄激素药物治疗，其中手术去势治疗选择连续硬膜外麻醉，双侧睾丸切除+附睾成形术，严格按照规范操作，同一手术团队完成。术后第1天给予患者抗雄激素药物干预：比卡鲁胺片(CORDEN PHARMA GMBH生产，国药准字J20100125)50 mg/次口服，1次/天。术后定期行前列腺特异性抗原(PSA)检测，若PSA水平为0 ng/mL且稳定2个月便能暂停用药，若PSA水平在0.5 ng/L及以上且连续检测3次均上升，则需重新开始用药。对照组则给予单纯抗雄激素药物治疗，比卡鲁胺片50 mg/次口服，1次/天，同时行诺雷得(AstraZeneca UK Limited生产，国药准字J20100126)3.6 mg/次皮下注射，4周1次，首次注射前1周给予比卡鲁胺口服(预防雄激素太高而加重病情)。

1.4　观察指标

观察记录2组患者治疗前、治疗后6个月血清PSA水平、生活质量评分及用药期间不良反应(包括性欲缺乏、骨质疏松、贫血、潮热等)发生率。随访1～5年，统计2组疾病无进展生存时间(PFS，终点为局部病灶加重，转移灶扩大或新转移灶出现，PSA连续3次间隔14 d上升)、总生存时间(OS，终点为各种原因引发死亡)。Cox回归模型分析患者年龄、转移处数、治疗前PSA、治疗前Gleason评分与OS的相关性。

1.5　统计学方法

2　结果

2.1　治疗前后PSA水平、生活质量评分变化

与治疗前比较，2组治疗后PSA水平均明显下降，生活质量评分明显上升，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后PSA水平明显低于对照组、生活质量评分明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1　2组治疗前后PSA水平、生活质量评分比较

2.2　用药期间不良反应情况

观察组性欲缺乏发生率明显高于对照组(P<0.05)；2组骨质疏松、潮热、贫血发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3　2组PFS、OS比较

观察组PFS、OS均明显长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4　OS相关影响因素

Cox回归模型分析显示OS与转移处数、治疗前Gleason评分、治疗前PSA水平、治疗方式均呈负相关性(P<0.05)，而与患者年龄无显著相关(P>0.05)。见表4。

表2　2组用药期间不良反应发生率比较(例，%)

表3　2组PFS、OS比较月)

表4　Cox回归模型分析OS的相关因素

3　讨论

国外文献[5]报道称，手术去势治疗低危前列腺癌效果与前列腺癌根治术、外放疗效果相当。蒋玉清等[6]研究表明手术去势、药物分别联合抗雄激素治疗晚期前列腺癌疗效类似。去势治疗晚期前列腺癌可追溯至1941年，Huggins与Hodges发现手术去势能有效控制肿瘤转移进展，且第一次证实内分泌治疗前列腺有效，开创内分泌治疗前列腺癌先河。随着时间的推移，内分泌治疗已然成为晚期前列腺癌治疗的常用重要方法，但该方法仍为姑息性治疗，通常只能延缓疾病进展，这与前列腺癌最终多转归成雄激素抵抗性前列腺癌有关。对此采取何种方式将其转归成雄激素非依赖性肿瘤所需时间延缓成为当下研究的重点。

Goldenberg等[7]研究表明间歇性雄激素阻断治疗能有效延缓转归为激素非依赖性细胞时间。李君等[8]研究表明相比持续性雄激素去势治疗，间歇性雄激素去势治疗晚期前列腺癌效果更好，能明显改善患者生活质量，提高其总生存率。由于较多研究[9-11]表明手术去势、药物去势联合抗雄激素药物治疗晚期前列腺癌疗效相似。为了更好地突出手术去势联合抗雄激素药物治疗前列腺癌的优势，本研究以单纯抗雄激素药物治疗为对照组，结果显示相比单纯抗雄激素药物治疗，手术去势间断联合抗雄激素治疗后PSA水平下降更明显，生活质量评分上升更显著，PFS、OS也显著延长，表明手术去势间断联合抗雄激素治疗能更好地改善晚期前列腺癌患者临床症状，在延长其存活时间的基础上提高患者生活质量。这是因为手术去势具有起效快特点，术后1～12 h便可抵达去势水平，特别是对临床症状严重患者来说，能快速改善其临床症状；术后间断联合抗雄激素药物治疗能有效延长药物敏感期[12]，而单纯抗雄激素药物干预虽能通过抑制雄激素活性达到促前列腺癌细胞凋亡的目的，但单纯用药难以完全阻断雄激素，需先借助手术去势快速促使睾酮水平下降至去势水平。不良反应方面，手术去势间断联合抗雄激素药物治疗后性欲减退发生率明显高，这可能与患者年龄大、生理机能相对下降、手术影响其生理功能等有关。另外，本研究还通过Cox回归模型分析了影响患者总生存时间的相关因素，结果发现患者总生存时间与转移处数、治疗前Gleason评分、治疗前PSA水平、治疗方式有关，其中治疗方式即手术去势间断联合抗雄激素药物治疗相比单纯抗雄激素药物治疗而言，若是试验设计成手术去势、药物去势分别间断联合抗雄激素药物治疗可能就不存在相关性，需进一步研究证实。我们认为，对治疗前PSA水平高(500 ng/L以上)、转移数2处及以上或Gleason评分高(9分以上)患者来说，即使其临床符合停药标准，实际操作时决定是否停用抗雄激素药物仍需慎重考虑，建议除了检查PSA外，还需根据患者临床症状、影像学检查、转移等情况综合判断是否停药。

综上所述，相比单纯抗雄激素药物治疗，手术去势间断联合抗雄激素药物治疗能明显延长患者存活时间，改善其生活质量。另外临床建议根据治疗前PSA水平、Gleason评分等情况慎重决定抗雄激素药物停用时间。