高频彩色多普勒超声联合血清纤维蛋白原及CA199检测在乳腺癌术前诊断中的应用

张会珍　孙 煜

乳腺癌是常见的严重危害女性健康的恶性肿瘤之一，其发病率近年来逐年递增，且渐趋年轻化[1]。乳腺癌早期若能及时发现，及时给予有效的治疗，有利于提高患者的生存率，减少病死率，改善其生存质量[2]。

高频彩色多普勒血流显像(color Doppler flow imaging，CDFI)能清晰显示出乳腺肿块的形态、位置、毗邻关系以及内部血流状况，是目前诊断乳腺癌的首选方法[3]。血清肿瘤标志物检测也是乳腺癌诊断与治疗过程中常用的检查方法，如糖抗原19-9又称碳水化合物抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA199)，但单一检测时诊断准确性较差[4]。

近年来，越来越多的报道显示，纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)在恶性肿瘤的产生与进展过程中发挥着极为重要的作用，因此其检测也成为临床研究的热点[5]。本研究将CDFI检查与血清FIB及CA199检测联合用于乳腺癌术前诊断中取得了较好的诊断价值。

1　资料与方法

1.1　一般资料

回顾性分析2016年5月至2017年9月东营市东营区人民医院收治的226例乳腺占位性病变患者的临床资料，根据术后病理检查确诊情况将其分为乳腺癌组(158例)和乳腺疾病组(68例)。所有患者均为女性，均经影像学、术后病理检查等确诊。乳腺癌组患者年龄28～65岁，平均年龄(46.2±8.1)岁；病灶最大直径＞1 cm者92例，＜1 cm者66例；经病理学检查确诊为浸润性导管癌83例，导管内癌29例，浸润性小管癌26例，浸润性小叶癌14例，乳腺黏液癌6例。乳腺疾病组患者年龄27～63岁，平均(44.9±8.6)岁；病灶最大直径＞1 cm者43例，＜1 cm者25例；其中乳腺纤维瘤40例，乳腺腺病11例，导管内乳头状瘤7例，良性叶状肿瘤5例，炎性病变5例。该研究经医院伦理委员会批准。

1.2　纳入与排除标准

(1)纳入标准：①乳腺癌诊断符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》[6]中的标准；②女性，年龄18～65岁；③术前有完善的临床资料，包括CDFI影像学资料、CA199、FIB等血清指标；④术后经病理检查确诊；⑤无其他严重躯体疾病。

(2)排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并心肺肝肾等重要脏器疾病。

1.3　仪器与材料

LOGIQ E9型彩色多普勒超声诊断仪(美国GE公司)和iU22型彩色多普勒超声诊断仪(荷兰PHILIPS公司)；Cobas 6000型全自动免疫分析仪(瑞士Roche公司)；CA-8000全自动血凝分析仪(日本Sysmex公司)。

1.4　检查与检测方法

(1)CDFI检查。患者取仰卧位，双臂上举外展，使乳房及腋窝充分暴露。采取直接接触法，对双乳做顺时针放射状检查，仔细观察病灶位置、深度、大小、形状、内部回声、纵横比、边界、毗邻关系以及血流信号等。肿块内血流信号采用Adler等半定量法[7]判定：①0级为无血流；②Ⅰ级为少量血流，1～2处点状或细棒状血流，且管径在1 mm以内；③Ⅱ级为中量血流，1条主要血管，长度大于病灶半径或有几条较小血管；④Ⅲ级为血流丰富，超过4条血管交织成网状。血流信号若为0～Ⅰ级可诊断良性病灶，若为Ⅱ～Ⅲ级可诊断乳腺癌。

(2)血清CA199检测。清晨空腹抽取外周静脉血5 ml，以转速1 500 r/min离心10 min，取血清。采用化学发光法测定患者的血清CA199水平，按试剂盒要求进行。血清CA199正常参考值≤45 U/ml，＞45 U/ml为阳性。

(3)血清FIB检测。使用CA-8000型全自动血凝分析仪，采用克劳斯凝固法测定患者血清FIB。血清FIB正常参考值为2～4 g/L，将FIB＞4 g/L视为阳性。

1.5　观察与评价指标

(1)观察乳腺癌组高频CDFI表现。

(2)比较乳腺癌组与乳腺疾病组患者血清FIB及CA199水平，并统计出阳性与阴性情况。

(3)比较3种检查及检测方法单独使用与联合使用在乳腺癌术前诊断中的应用价值。

1.6　统计学方法

采取SPSS 20.0软件对数据进行处理，其中计数资料采用x2检验，呈正态分布的计量资料采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　乳腺癌高频CDFI表现

在乳腺癌组的158例乳腺癌患者中有146例超声图像显示肿块呈低回声或弱回声，且形态不规则，肿块表面凹凸不平，呈现菜花状、分叶状或蟹足状改变，其中乳腺黏液癌6例，浸润性导管癌83例，导管内癌29例，浸润性小管癌26例，浸润性小叶癌14例(如图1所示)。

图1　乳腺癌高频CDFI表现图像

2.2　两组血清FIB及CA199水平比较

乳腺癌组血清FIB及CA199水平均显著高于乳腺疾病组，差异有统计学意义(t=6.821，t=20.061；P＜0.05)，见表1。

表1　两组血清FIB及CA199水平比较

表1　两组血清FIB及CA199水平比较

注：表中FIB为纤维蛋白原；CA199为碳水化合物抗原19-9。

组别　例数　FIB(g/L)　CA199(U/ml)乳腺癌组　158　3.68±0.53　72.35±18.45乳腺疾病组　68　3.17±0.48　24.56±10.21 t值　6.821　20.061 P值　0.000　0.000

表2　不同方法诊断乳腺癌的结果比较[%(例)]

2.3　CDFI检查、FIB及CA199单独检测与联合诊断比较

CDFI检查、FIB及CA199联合诊断乳腺癌的敏感度、阴性预测值、诊断符合率分别为89.24%、79.76%和92.04%，均显著高于这3项指标单独检测，差异有统计学意义(x2=100.148，x2=18.319，x2=15.721，x2=37.666，x2=79.636；P＜0.05)，见表2。

3　讨论

对于乳腺癌患者而言，早期给予有效的治疗十分关键，由于乳腺细胞出现癌变后细胞间连接与正常细胞相比更为松散，更易发生脱落。癌细胞脱落后可随血液循环转移，最终引起恶性肿瘤转移，危及患者生命。但因早期乳腺癌缺乏典型的临床症状及体征，发现时多数患者已属中晚期，失去了最佳治疗时机，故早期明确诊断并给予积极治疗是提高临床治愈率、减少病死率的关键。

人体细胞在癌变过程中，可致细胞表面某些糖蛋白发生改变，表现为相关抗原高表达，当这些抗原脱落至体液后，可通过检测其水平判断机体是否存在细胞癌变情况。有研究证实，多种肿瘤标志物均能有效反映恶性肿瘤的发生与发展过程，在恶性肿瘤的辅助诊断上可发挥重要作用，而CA199是目前最常用的乳腺癌肿瘤标志物之一[8]。本研究中，对比乳腺癌与良性乳腺疾病患者的血清CA199水平的结果表明，乳腺癌组的血清CA199水平较良性乳腺疾病组显著升高。提示乳腺癌患者的血清CA199呈现异常升高状态，其原因与乳腺癌恶性肿瘤的生长、浸润及血管增生等均存在密切的相关性。但多数研究表明，使用单一肿瘤标志物并不能有效诊断乳腺癌，不同研究使用同一肿瘤标志物单一诊断乳腺癌时灵敏度与特异度差异均较大[9-10]。本研究结果显示，单一采用CA199诊断乳腺癌的敏感度、特异度及诊断符合率分别为47.47%、92.65%和61.06%，表明单一使用CA199诊断乳腺癌的价值不高，实际意义不大。

超声检查是乳腺癌常规的诊断方法之一，其具有无创、无痛、无辐射、重复性好、操作简单及费用低等优点[11]。高频CDFI诊断是先通过二维彩超扫查确定病灶位置、大小、形状及内部回声特征等情况，高频探头的使用可增加这些数据的可信度，再利用彩色多普勒显像对病灶内部血流特征进行显示，最终对乳腺癌做出诊断以及鉴别诊断[12]。有研究表明，与常规彩超检查相比，高频彩超由于具有高分辨率，可清晰显示出皮肤、皮下脂肪、筋膜及胸肌等，能有效识别腺体与周围组织的微小病变，也能发现乳腺细微钙化，对于鉴别良性和恶性乳腺病变具有重要价值[13-14]。田园等[15]研究显示，在乳腺癌的诊断中，高频CDFI的灵敏度、特异度和诊断准确率分别为62.5%、73.3%和67.3%。本研究高频CDFI诊断乳腺癌的灵敏度、特异度和诊断符合率分别是69.62%、80.88%和73.01%，略高于田园等的研究。

近年来，大量研究显示，血清FIB水平上升和肿瘤的发生及进展直接相关，包括各类妇科肿瘤及消化道肿瘤等[16-17]。FIB的研究主要针对其对乳腺癌患者病情严重程度及预后的评价。高翠红等[18]测定乳腺癌、乳腺良性肿瘤患者以及健康体检者的血清FIB水平的结果显示，乳腺癌患者的血清FIB水平显著高于乳腺良性肿瘤患者与健康体检者，而乳腺良性肿瘤患者的血清FIB水平则与健康体检者无明显差异，且乳腺癌患者的血清FIB水平可随临床分期的增加而升高，指出血清FIB对于乳腺癌的诊治具有一定的价值。闫顺朝等[19]则指出，乳腺癌术前血清FIB是肿瘤细胞增殖速率的生物标志物。本研究结果则表明，FIB在诊断乳腺癌时，灵敏度较低，而特异度较高。

目前，关于FIB用于诊断乳腺癌的研究较少，FIB诊断乳腺癌的阳性水平确定为多少，后续尚有待进一步研究确定。但本研究表明，将高频CDFI检查联合血清FIB和CA199检测用于乳腺癌术前诊断中可显著提高诊断的灵敏度、阴性预测值与诊断符合率，即CDFI联合FIB和CA199诊断乳腺癌可获得较好的诊断价值。

术前采用高频CDFI联合血清FIB和CA199检测，可有效提高乳腺癌诊断的灵敏度及诊断符合率，与单项检测相比诊断效果更好，具有临床应用价值。