基于多模态磁共振特征分析的血管性认知障碍研究*

黄乐平　郑莉斯　冯 锟　周 洁　陈江瑛*

认知障碍是一种老年常见症状，临床多表现为感知、记忆及思维障碍等，给患者生活及家庭带来极大的不便。据统计，在我国超过20%的65岁以上人口存在不同程度的认知障碍现象，其中，血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)占比最高，约为42%。随着我国老龄化进程的加快VCI逐渐成为影响中老年人群健康状况的重要疾病，成为我国面临的重大公共卫生难题。

早期对VCI的对症治疗能够及时扭转病程，降低痴呆风险，其意义重大。但在VCI诊断过程中，不仅需要明确患者符合VCI特征，还应从病因学角度分析并排除非血管性因素的可能。由于VCI在致病原因、临床表征、病理学以及影像学特征等具有异质性，病理机制复杂，一直以来，临床上缺乏普遍认可的诊断标准，特别是早期诊断方面，目前广泛采用的蒙特利尔认知评估量表及简易精神状态量表可作为快速筛查方法，但在诊断方面通常需要明确认知损伤与相关脑血管疾病的因果关系。然而，VCI起病较为隐秘，不仅难以明确因果，而且难以对评估认知障碍程度进行准确评估[1]。常用的评估量表法虽然在血管性痴呆(vascular dementia，VaD)的检出通常具有较高的特异性，但对非痴呆性血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)检出率低下，且具有天花板效应[2]。

2011年，美国卒中协会年会上建议，可采用影像学手段作为认知障碍评估的依据，并强调了神经影像学手段在提高认知障碍诊断准确性的重要意义。随着技术进步，尤其是多模态磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技术的发展，MRI已逐渐成为认知障碍诊断中的最佳神经影像学手段，不仅具有高空间分辩率、高组织对比度以及任意向断层成像的优点，而且能够同时获得功能学和形态学信息，便于发现微小病灶，甚至脑白质改变[3]。但在VCI检查中还存在着老年患者中退行性病变容易干扰血管病变，图像辨识容易受到干扰；图像中感兴趣区域(region of interest，ROI)需要人工标记，费时费力且易受操作人员个人经验及主观认识影响的缺陷。为此，本研究针对以上存在的问题，通过查阅文献，总结出针对VCI的多模态MRI特征，采用图像处理方法编制ROI分割及纹理识别算法，采用机器学习的方法建立分类模型，实现多模态MRI影像的VCI快速诊断。

1　多模态MRI需求分析

由于VCIND病情具有可逆性，因此VCIND的早期诊断是研究的重点。常规MRI虽然可以检测出VCI患者多数脑血管诱发病变，但结构性病理检查具有滞后性，一旦发现明显的结构病变，意味着组织功能已出现异常，从而错过救治的最佳时机。

本研究采用多模态MRI，如结构磁共振成像(structural magnetic resonance imaging，sMRI)、血氧水平依赖功能磁共振成像(blood oxygen level dependent-fMRI，BOLD-fMRI)、弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)[3-4]。上述检测手段能够弥补常规MRI检查的不足，从多个角度提供组织功能信息，并结合影像组学和机器学习等技术进一步提高检测的特异性和精确性，建立结构组织诊断模型，提高VCIND早期诊断能力。

1.1　sMRI

sMRI可通过参数序列定量识别病灶结构特征，用于鉴别非结构性病变产生的影响[5]。但由于病灶数量和结构的多样性，需要采用影像组学技术实现MRI图像区域分割、ROI识别以及ROI纹理识别，降低操作者工作量，为辅助诊断提供支持。有文献显示，sMRI可用于明确以下VCIND相关结构特征。

1.1.1脑梗死

有研究发现，45%的脑梗死患者6个月内出现了认知功能障碍，其中27%诊断为VCIND[1，6]。进一步的研究表明，脑梗死的体积、位置与认知功能障碍的发生密切相关，因此，脑梗死成为诊断VCIND需要高度关注的问题。

(1)腔隙性梗死(lacunar infarction，LI)。有文献显示，LI数量可反映神经传导环路的受损状况，因此可作为VCI发生的相关参数[7]。

(2)脑微梗死(cerebral microinfarcts，CMIs)。据统计，CMIs数量与认知障碍正相关，可作为VCIND检测的参数指标[2，8]。

1.1.2脑白质疏松(leukoaraiosis，LA)

LA是由于低脑灌注等原因，引起脑白质缺血，从而导致神经功能失调，出现范围髓鞘病变。MRI成像表现为T2加权高信号影，可以量化白质变化[8]。

1.2　fMRI

fMRI包括MRS、DTI、BOLD-fMRI、SWI[3-4]。不仅可以获得脑区结构，而且可以获得脑功能影像。

1.2.1BOLD-fMRI

BOLD-fMRI可用于分析脑功能与脑区间的联系，对于sMRI无法直接诊断的VCIND患者，fMRI可作为早期诊断标准[9]。

1.2.2DTI

LA的出现往往是从脑白质显微结构受到破坏作为前兆病变，能够测量出sMRI未能显示的参数，包括各向异性分数(fractional anisotropy，FA)以及平均弥散率(mean diffusivity，MD)[10]。

(1)FA。FA值能够反映轴突髓鞘的损伤，当FA值下降时，表明白质纤维受到损伤。

(2)MD。MD对神经纤维完整性破坏更为敏感。

VCIND发病检测的关键在于海马及海马顶-额脑网络的损伤，本研究采用了基于ROI的局部DTI分割技术将图像分割后，通过联合监测左侧额上回、左前扣带回、胼胝体膝部以及双侧放射冠[3，9]的分割图像FA及MD来反映病变。

1.2.3MRS

本研究采用氢质子磁共振波谱(hydrogen proton MR spectroscopy，HMRS)[3]技术，通过MRS测定ROI中N-乙酰天门冬氨酸(N-acetyl-L-aspartic acid，NAA)、肌醇(meso-inositol，MI)及肌酸(creatine，Cr)浓度，反映脑细胞代谢状况，从而为VCIND的诊断提供依据[11]。

较之出现LA引起的白质病变，MRS更敏感，对于早期认知功能降低患者，可能发现更为早期的代谢变化。但在研究中发现，临床上ROI的选择、非缺血性脑组织损伤等因素均会干扰诊断结果[12]。因此，本研究通过ROI的局部分割和机器学习分类器降低干扰，提高MRS早期识别及分类效能。

1.2.4SWI

有文献表明，脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)可引起认知功能障碍，是诱发VCI的重要因素，并随着CMBs的数量与发生部位不同影响着VCI的发生及进程，特别是当CMBs处于额颞叶以及基底节区[3，13]。因此，本研究将CMBs的数量与部位作为VCIND预测指标之一，而SWI可识别直径最小为1 mm的CMBs，通过ROI分割与CMBs识别，辅助实现CMBs标记。

2　ROI分割及纹理识别算法实现

2.1　ROI分割算法

传统采用的手工脑区测量方法不仅容易受到主观认识的影响，而且增加了操作者的工作量，能够测量的脑区相对有限，因此，本研究采用基于MRI的图像分割算法，实现ROI区域的自动拟合，其实现流程如图1所示。

图1　ROI分割算法流程图

采用12参数仿射变换法调整图像标识点，完成患者图像校准，确保脑区匹配。将正常人群平均原始结构图及患者图像采用混合聚类分割，分别得到患者对应区域的概率图，采用DARTEL标准化分别建立对应区域的MNI空间，计算形变场雅克比行列式，标准化患者图像后乘以变形矩阵获得患者区域体积图像，进行高斯峰卷积平滑[14]。采用ROI分割算法实现脑白质、脑灰质及脑脊液轮廓分割，如图2所示。

2.2　ROI纹理识别算法

ROI纹理识别算法用于识别梗死灶、腔隙灶、出血灶、血管周围间隙、脑萎缩边缘以及脑白质高信号区，为VCIND病因学诊断提供支持。图像纹理特征提取采用softmax方法实现。softmax方法应用于多分类过程，将多个数据神经元输出，映射到(0，1)区间内，具有使用简便，便于解释的优点，其纹理识别特征选取如下。

图2　基于MRI特征的原始图像分割结果图像

(1)光谱特征纹理。包括像素均值标准差、像素邻域均值、像素均值以及像素极值。

(2)对比度(contrast)。用于表示图像区域内像素亮度，在此反映出脑组织纹理深浅，对比度越大，表明对应组织纹理越深[15]。Constrast计算为公式1：

(3)熵(entropy，ENT)。用于反应图像纹理的复杂程度，从另一个角度度量了图像总体信息量[15]。ENT计算为公式2：

若ENT较大时，表明G(i，j)分布比较均匀；反之，表明像素分布比较集中。

(4)自相关(correlation，COR)。用于度量图像纹理的一致性，当COR较大时，表明像素矩阵值较为均匀，反之，说明相差较大[15]。COR计算为公式3：

(5)角二阶矩(angular second moment，ASM)。反映了图像纹理的粒度及分布的均匀程度，当图像区域中图像反差较大时，ASM值较大[2，15]。ASM计算为公式4：

(6)逆差距(inverse different moment，IDM)。用于反映纹理的同质性，IDM越大，表明纹理的不同区域间缺乏变化，局部较为均匀。IDM计算为公式5：

采用ROI分割算法提取ROI区域，将图像分割为长宽均为32像素的样本单元，分别在ROI区域、对应脑区背景域提取局部特征，将特征值作为输入，训练softmax概率网络模型。训练结果见表1。

表1　模型分类效果(%)

2.3　构建VCIND诊断算法

VCIND诊断流程为：按照健康人MRI建立脑区模板，按照32×32像素分割图像，采用ROI分割、纹理识别算法自动分割患者MRI图像中ROI，由随机森林训练诊断模型测试，选择特征变量见表2。

2.3.1设置脑区

由于临床上认知障碍与血管损伤部位密切相关，因此明确病变位置将有助于提高诊断结果。研究按照健康人脑结构将脑区分为：右侧前辐射冠、左侧前辐射冠、右侧外囊、左侧外囊、穹窿、胼胝体膝部、胼胝体压部、右侧丘脑、左侧丘脑、右侧矢状层、左侧矢状层、右侧下纵行束、左侧下纵行束、右侧上纵行束、右侧扣带束、左侧扣带束、右侧上辐射冠、左侧上辐射冠、右侧钩束、左侧钩束、右侧小脑上脚、左侧小脑上脚、皮质脊髓束、右侧小脑中脚、右侧小脑下脚、左侧小脑下脚、内侧丘系、前扣带束、后扣带束、右侧上丘脑辐射、左侧上丘脑辐射、右侧丘脑后辐射、左侧丘脑后辐射、胼胝体膝部、胼胝体体部、胼胝体压部、右侧胼胝体和(或)额枕下束、左侧胼胝体和(或)额枕下束、右侧额枕下束和(或)下纵行束、左侧额枕下束和(或)下纵行束等[16]。

表2　特征选择参数列表

2.3.2分割ROI

分别采用分割ROI算法获得目标区域并获得最大病灶直径、DTI检测参数、HMRS检测参数、纹理特征等信息。

2.3.3ROI区域特征变量提取

根据表2参数，依据VCI病因学分类特征选择提取特征变量。

2.4　数据描述及预处理

选取广州市红十字会医院2014-2017年190例认知障碍患者，将其分为训练组与测试组，训练组143例，其中包括68例VCIND患者，32例VaD患者，27例AD患者，非血管性认知障碍患者16例；测试组47例，包括23例VCIND患者，11例VaD患者，9例AD患者，非血管性认知障碍患者4例。对每例患者进行sMRI、BOLD-fMRI、DTI、HMRS以及SWI检查，分割图像。

2.5　构建诊断模型

针对每个图像提取灰度梯度共生矩阵的纹理特征，为后续的比较做准备。建立随机森林分类模型。

2.6　模型测试

利用准确度、查准率及查全率评价基于多模态磁共振纹理特征的分类模型对于分类任务的效能。测试结果见表3。

表3　模型分类效果(%)

3　讨论

研究利用多模态MRI影像特征及影像组学建模方法，对多模态MRI图像进行ROI分割和特征提取，构建出VCIND诊断模型。VCI的诊断准确度可达84.61%，其中VCIND为85.31%，VaD为83.92%。但VaD的查全率较低，仅为60.00%，分析可能与VaD患者白质区域内FA下降，而部分病例皮质内部分区域存在的FC反常性升高有关[17]。同时也与患者入组的标准不一致有关，通过扩大样本量，可能得到一致性更好的结果。在测试中，VCIND患者的查全率较高，达到83%以上，进一步验证了NAA与Cr比值等强相关因素在鉴别诊断中的意义。NAA和Cr绝对水平下降可预测患者认知功能进行性下降，这可能对疾病的早期诊断及药物干预效果评价有所帮助[19-20]。在研究中还发现，VCIND患者双侧颞叶梭状回、双侧眶额皮质、左侧缘上回、丘脑、右侧小脑区灰质、左侧颞下回、海马旁回灰质以及额叶颞叶体积减少，其中杏仁核、伏隔核、丘脑、壳核和苍白球体积降低更为明显，并随着病情进展不断减少，因此，在后续的研究中需要加强对于ROI体积变化的关注，提高诊断效果。

4　结论

随着我国人口老龄化进程的加快，VCI发病率逐年攀升，已逐渐成为我国人民身心健康的重大威胁，给患者生活和医疗环境带来巨大挑战。如何快速发现早期病变，及时采取治疗，从而有效避免病情恶化，降低致残率，成为了面对挑战的重要策略。目前，广泛采用的蒙特利尔认知评估量表及简易精神状态量表作为VCI快速筛查方法，在诊断方面通常需要明确认知损伤与相关脑血管疾病的因果关系，同时还存在着针对VCIND检出率低下，且具有天花板效应的不足。而基于多模态MRI，能够从结构及功能等多个模态定量分析组织状态，为临床诊断提供量化依据和决策建议，成为临床实施量表法进行VCIND早期筛查的有效补充，为降低VaD风险，改善预后提供了借鉴和思路。