恩替卡韦（ETV）与“重组乙型肝炎疫苗联合GM-CSF”序贯治疗CHB患者的疗效及安全性分析

霍高岭　李 歆　黄素娴

（广东省深圳市龙岗区人民医院消化内科，广东 深圳 518172）

乙型病毒肝炎感染是我国肝硬化、肝衰竭及原发性肝癌的主要病因，持续有效的抗病毒治疗可改善乙型肝炎患者的预后。实验发现，使用GM-CSF（150μg）作为免疫佐剂，可以增强机体对注射抗原的体液免疫和细胞免疫应答，增强宿主对蛋白和多肽类抗原的细胞免疫和体液免疫应答，对多肽和蛋白抗原有很好的佐剂作用[1]。大剂量重组乙型肝炎疫苗联合GM-CSF皮下注射后，打破了免疫系统对HBV的免疫耐受，重新启动对乙型肝炎病毒的免疫识别[2]。本研究主要探究恩替卡韦与“重组乙型肝炎疫苗联合GM-CSF”序贯治疗CHB患者的疗效及安全性，报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料：本次研究的对象均为2015年6月至2017年5月来我院就诊的CHB患者，所有患者否符合《中国慢性乙型病毒性肝炎防治指南（2010）》的诊断标准，选取HBeAg阳性患者60例，HBeAg阴性患者60例。HBeAg阳性患者60例，均随机分为对照组和治疗组，每组均为30例。所有的患者ETV治疗前：①HBeAg阳性患者HBV DNA载量≥5 log10拷贝/mL，HBeAg阴性患者HBV DNA载量≥4 log10拷贝/mL；②ALT≥2×正常值上限（ULN）；③排除合并HCV、HDV、HIV等其他嗜肝病毒感染，排除脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝炎、肝硬化等其他原因引起的肝损伤；④所有患者均需具备良好的治疗依从性。

1.2方法：患者均经过ETV单药治疗（ETV 0.5 mg，每天1次，睡前口服，疗程48周），ETV治疗48周后达到：①ALT、AST恢复正常；②HBV DNA低于检测值下限。HBeAg阳性对照组继续采用ETV单药治疗，0.5 mg，每天1次，睡前口服，疗程48周；治疗组在继续使用ETV单药治疗（服用方法同前）的同时加用重组乙型肝炎疫苗60 μg及GM-CSF 150 μg三角肌皮下注射，每2周1次，疗程48周。HBeAg阴性对照组和治疗组与HBeAg阳性对照组和治疗组的治疗方案一样，疗程为72周。

1.3观察指标：上述四组患者分别于第12、24、48、72周使用全自动生化分析仪检测丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）；用时间分辨荧光分析仪检测乙型肝炎两对半定量。比较两组的HBV DNA转阴率，HBV DNA转阴是指血清HBV DNA低于检测下限102。

1.4统计学分析：采用SPSS10.0统计学软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2　结　果

2.1四组患者治疗不同时间的肝功能指标变化：HBeAg阳性治疗组、HBeAg阴性治疗组的ALT和AST值均治疗12周恢复正常，HBeAg阳性对照组的ALT和AST值均治疗48周恢复正常，HBeAg阴性对照组的ALT和AST值均治疗72周恢复正常，见表1。

表1　四组患者治疗不同时间的肝功能指标变化

表1　四组患者治疗不同时间的肝功能指标变化

组别　治疗时间　ALT　AST HBeAg阳性对照组12周　100.6±3.6　69.3±3.8 24周　79.1±3.0　57.4±3.2 48周　46.3±2.8　32.5±3.0 HBeAg阳性治疗组12周　47.4±2.5　33.4±2.7 24周　45.1±2.3　32.9±2.4 48周　42.6±2.2　31.7±2.3 HBeAg阴性对照组12周　101.1±3.0　68.6±3.1 24周　78.3±2.7　59.5±2.8 48周　54.7±1.9　42.3±2.4 72周　41.3±1.7　34.4±2.1 HBeAg阴性治疗组12周　48.4±2.0　34.9±1.9 24周　46.1±1.8　33.7±1.7 48周　45.2±1.6　33.3±1.3 72周　44.5±1.5　32.2±1.4

2.2HBeAg阳性患者的HBeAg转阴率比较：HBeAg阳性治疗组患者治疗12、24、48周的HBeAg转阴率分别为33.3%、70.0%、93.3%，比对照组患者对应时间的HBeAg转阴率更高，比较具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2　HBeAg阳性患者的HBeAg转阴率比较[n（%）]

表3　HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率比较（%）]

表3　HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率比较（%）]

组别　例数　治疗前HBV DNA定量(log10拷贝/mL)　12周转阴率　24周转阴率　48周转阴率治疗组　30　7.98±0.78　25(83.3)　28(93.3)　30(100.0)对照组　30　7.83±0.81　16(53.3)　20(66.7)　23(76.7)P值　-　＞0.05　＜0.05　＜0.05　＜0.05

2.3HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率比较：HBeAg阳性治疗组患者治疗12、24、48周的HBV DNA转阴率分别为83.3%、93.3%、100.0%，比对照组患者对应时间的HBV DNA转阴率更高，比较具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4四组患者治疗的安全性分析：所有患者在治疗期间都没有出现重症肝炎、肝功能失代偿等不良反应，说明恩替卡韦与“重组乙型肝炎疫苗联合GM-CSF”序贯治疗CHB的安全性高。

3　讨　论

ETV属于环戊酰鸟苷类似物，在体内转化为三磷酸盐活性成分，从3个环节抑制HBV复制：HBV聚合酶的启动、前基因组RNA逆转录为负链DNA以及HBV DNA正链的合成。ETV经口服吸收迅速，生物利用度高[3]。尽管大量研究表明了ETV在治疗CHB患者方面的有效性和优越性，但是ETV在临床的应用仍存在一些挑战。目前资料表明，ETV只能长期、最大限度的抑制乙型肝炎病毒（HBV）的复制，不能达到清除肝细胞内cccDNA的目的。对大多数患者来说，为了维持病毒抑制，需要长期的治疗，没有固定的疗程和终点，而长期口服药物也会带来非常严重的后果[4]。近年来，人们发现对于CHB患者，发生自发HBeAg血清学转换或者经抗病毒治疗获得病毒学应答者，其免疫功能有所恢复，提示抗病毒治疗序贯免疫治疗，可增加HBV清除的机会[5-6]。因此，针对CHB患者，抗病毒治疗是基础，在此基础上联合免疫治疗将是未来治疗CHB患者新的发展方向。

本研究结果显示，HBeAg阳性治疗组、HBeAg阴性治疗组的ALT和AST值均治疗12周恢复正常，HBeAg阳性对照组的ALT和AST值均治疗48周恢复正常，HBeAg阴性对照组的ALT和AST值均治疗72周恢复正常；HBeAg阳性治疗组患者治疗12、24、48周的HBeAg转阴率均比对照组患者对应时间的HBeAg转阴率更高，比较具有统计学意义（P＜0.05）。说明恩替卡韦（ETV）与“重组乙型肝炎疫苗联合GMCSF”序贯治疗CHB患者的疗效显著，安全性高。

综上所述，恩替卡韦与“重组乙型肝炎疫苗联合GM-CSF”序贯治疗CHB患者能够有效改善患者的肝功能，抑制病毒复制，安全性高，值得临床推广使用。