自拟小青龙汤联合神阙穴拔罐对寒哮型支气管哮喘Th1/Th2型细胞因子失衡及气道重塑的影响

郭　洁,田振峰,景　璇,魏树慧,吴丽梅,刘　明,张　林,武　蕾，孟召湖

(1. 河北省中医院,河北 石家庄 050011;2. 河北省石家庄市第一医院,河北 石家庄 050011；3. 河北省滦平县医院，河北 滦平 067002)

支气管哮喘的患病率近些年呈现高发趋势，已经成为危害我国居民身体健康的最常见的慢性呼吸道疾病之一。该病主要的临床表现为不同程度和/或不同频次的喘息、胸闷、气促和咳嗽等，不仅损害患者肺功能，还对患者日常工作和生活质量造成极大影响[1]。相关研究显示，机体Th1/Th2型细胞因子失衡及气道重塑与支气管哮喘的发生、发展以及预后转归密切相关[2-3]。如何促进纠正患者Th1/Th2型细胞因子失衡，并逆转气道重塑进程可能是治疗哮喘患者的新靶点。目前，关于该病的治疗临床主要采用对症治疗，如给予糖皮质激素、β2受体激动剂、平喘祛痰等药物，但疗效不甚满意。近些年，在西医循证治疗基础上联合中医辨证施治逐渐受到临床的重视和青睐，且获得了较好疗效[4]。本研究观察了自拟小青龙汤联合神阙穴拔罐对寒哮型支气管哮喘患者Th1/Th2型细胞因子失衡及气道重塑的影响，现将结果报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料选取2015年6月—2017年1月河北省中医院收治的150例支气管哮喘患者为研究对象，年龄18～70岁；哮喘诊断符合中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的《中国支气管哮喘防治指南》[5]中的相关诊断标准，且均为支气管哮喘慢性持续期；患者反复发作喘息、咳嗽咳痰、胸闷等，症状每周≥1次；患者入院后哮喘控制测试(ATC)评分<20分；中医证候诊断参照《中医病证诊断疗效标准》[6]和《中药新药临床研究指导原则》[7]属于寒哮证：主症为喉中哮鸣如水鸡声，喘憋气逆，咳不甚，痰少咳吐不爽，色白而多泡沫；次症为口不渴或渴喜热饮，形寒怕冷，天冷或受寒易发，面色青晦，舌苔白滑，脉弦紧或浮紧。患者及家属均签署知情同意书自愿参加本次研究，且能够配合检查，无精神疾病及认知功能障碍。排除重症哮喘、呼吸衰竭、气胸、支气管扩张、肺癌、肺栓塞者，妊娠及哺乳期女性，严重的心、肝、肾功能障碍者，近期服用过糖皮质激素或免疫抑制剂者，对试验药物及其辅料等过敏者。将150例纳入研究的患者随机分为2组：观察组75例，其中男48例，女27例；年龄22～69(40.4±8.6)岁；病程2～12 (5.6±1.7)年。对照组75例，其中男45例，女30例；年龄25～70(41.2±9.0)岁；病程3～15 (6.0±2.3)年。2组患者基本资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法2组均给予常规西医治疗，包括吸氧、解痉化痰、控制呼吸道感染等基本治疗，之后给予布地奈德福莫特罗粉吸入剂[商品名：信必可都保，生产公司：AstraZeneca AB，规格：60吸(160 μg/4.5 μg)]，每次1～2吸，2次/d。观察组在以上常规治疗基础上给予神阙穴拔罐联合自拟小青龙汤治疗。拔罐方法：嘱患者平卧病床，采用闪火法对患者神阙穴处进行闪罐，直到患者皮肤潮红为度，每次治疗10～20 min。小青龙汤方剂组成：僵蚕12 g、地龙12 g、胡颓子叶9 g、杏仁9 g、麻黄9 g、白芍9 g、细辛6 g、甘草6 g、干姜6 g、桂枝9 g、五味子6 g、半夏9 g，每日1剂，水煎早晚各200 mL温服。2组疗程均为8周。

1.3观察指标

1.3.1中医证候积分参照 《中药新药临床研究指导原则》[7]相关标准对2组患者治疗前后的中医证候进行量化评分，按照病情不同严重程度分别记为0，1，2，3分，评分越高病情越重。

1.3.2ACT评分记录2组患者治疗前后ACT评分，用来评估患者哮喘病情控制及预后转归情况。该评分主要包含了患者近4周的哮喘治疗、控制及预后情况，总分25分为完全控制，总分20～24分为哮喘症状部分控制，总分<20分为哮喘症状控制不佳[8]。

1.3.3Th1/Th2型细胞因子记录2组治疗前后Th1/Th2淋巴细胞比例及相关炎性细胞因子水平，其中Th1/Th2淋巴细胞比例包括Th1/CD4+、Th2/CD4+、Th1/Th2比值，采用美国BD公司生产的流式细胞仪检测；相关炎性细胞因子包括IL-17、IFN-γ、IL-4、IL-10，采用免疫酶联法(ELISA)测定。

1.3.4肺功能及气道重塑指标采用美国MedGraphics 1085D肺功能仪检测2组治疗前后的肺功能，指标包括呼气峰值流速(PEF)、FEV1占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)。采用16排螺旋CT对患者肺部进行断层扫描，计算影像学参数包括气道腔面积(AI)、气道壁厚度(T)、气道壁面积(WA)、气道壁面积占气道总横截面积百分比(WA%)，其中T、AI、WA以体表面积(BSA)进行校正。

2　结　　果

2.12组治疗前后中医证候积分比较治疗后2组咳嗽、咳痰、喘息、肺部体征、夜间症状评分均显著降低(P均<0.05)，观察组上述积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后ACT评分情况及分布情况比较治疗后观察组ACT评分、哮喘控制测试情况分布均显著优于对照组(P均<0.05)。见表2。

表1　2组治疗前后中医证候积分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后Th1/Th2细胞比例、炎性细胞因子水平比较治疗后2组Th1/CD4+比例、Th1/Th2比值及IL-17、IFN-γ水平均明显降低(P均<0.05)，Th2/CD4+比例及IL-4、IL-10水平均明显升高(P均<0.05)，观察组上述指标改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2　2组治疗前后ACT评分情况及分布情况比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

表3　2组治疗前后Th1/Th2细胞比例、炎性细胞因子水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.42组治疗前后肺功能、气道重塑相关指标比较治疗后2组PEF、FEV1/FVC均明显升高(P均<0.05)， T、AI、WA、WA%均显著降低(P均<0.05)，观察组上述指标改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。见表4。

3　讨　　论

现代医学研究表明，Th1/Th2型细胞因子失衡以及气道重塑与支气管哮喘的发生、发展以及治疗疗效密切相关，哮喘患者普遍存在一定程度的免疫功能紊乱，尤其是以Th1/Th2型淋巴细胞比例失衡最为常见，Th1型和Th2型细胞是CD4+T 淋巴细胞最常见的亚型细胞[9]，Th1型细胞通过合成IL-17、IFN-γ等炎性细胞因子介导细胞免疫和炎性反应，Th2型细胞则通过合成IL-4、IL-10等抗炎细胞因子抑制免疫炎性反应，通常情况下Th1型和Th2型细胞处于平衡状态，当受到致病因素(如过敏原、病原菌感染)刺激后，Th1型细胞比例增加，Th2型细胞比例降低，形成Th2型向Th1型偏移，导致机体免疫功能紊乱，大量炎性因子释放，引起支气管黏膜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞聚集，加重气道的高反应性[10]；还能够诱导成纤维细胞增殖和基质金属蛋白酶激活，引起气道重塑[11]。目前，气道重塑亦被认为是支气管哮喘发病的最重要病理环节之一，由于哮喘患者机体内大量免疫炎性因子刺激、基质金属蛋白酶激活，小气道管壁逐渐增厚、管壁面积增大，管腔亦随之扩大，肺CT检查可发现T、AI、WA、WA%异常增大，不仅进一步损害患者肺功能，还增加了康复的难度[12]。

目前针对该病临床主要采用西药治疗，如采用糖皮质激素、β2受体激动剂。本研究中采用的布地奈德福莫特罗粉吸入剂是一种由糖皮质激素(布地奈德)和长效β2受体激动剂(福莫特罗)复合的吸入性药物，该药物能够有效抑制嗜酸性细胞激活，阻断白三烯、前列腺素合成，从而降低气道炎症和高反应性，还能够与呼吸道平滑肌β受体相结合，扩张支气管，改善呼吸功能[13]。但哮喘慢性持续期患者长期应用此类药物有一定不良反应，且此类患者病程较长，根治难，部分患者可产生耐药性，可影响治疗疗效[4]。因此探索一种更好的治疗手段具有重要意义。

表4　2组治疗前后肺功能、气道重塑相关指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

中医学中认为支气管哮喘属于“喘证”“哮证”的范畴，并认为其发病具有显著的季节性，发于秋初或冬令者居多，该期内患者多因寒诱发，加之素体阳虚，痰从寒化，寒凝血滞，发为寒哮[14]。神阙穴是机体气机升降中的总枢，与心、肝、肺、肾、脾等脏腑经络均有紧密联系，对该穴位进行施治，能够起到调整阴阳、通达脏腑、扶正祛邪、疏通经络、调节全身气机的功效[15]。神阙穴拔罐能够以一紧一松或波浪运动的节奏，推动阻滞之气不断向前运动，从而达到气机通畅的治疗目的，还具有祛风散寒、温寒怯湿、舒经通络的功效。现代医学研究显示，拔罐疗法能够通过温热效应和机械性刺激，加快局部血液循环，改善微循环及组织细胞代谢，增强脏器功能活力，还能够抑制炎性反应，提高机体免疫功能，增强白细胞吞噬能力[16]。本研究中采用的小青龙汤方源自经典医学文献《伤寒杂病论》，临床主治外感风寒，咳喘之证。方中桂枝、麻黄发汗解表，宣肺平喘；杏仁镇咳平喘、消炎止痛；地龙止喘通络，清热平肝；僵蚕化痰散结，祛风解痉；胡颓子叶止咳平喘；半夏和胃降逆，止咳，燥湿化痰；细辛、干姜温肺散寒化饮，具有降逆止咳之功效；白芍搭配桂枝抗外邪，固肌表，调和营卫；五味子防治肺气耗液，敛肺止咳；甘草调和诸药；诸药合用共奏燥湿化痰、解痉平喘、温肺散寒之功效。现代药理学研究显示，麻黄不仅具有抗炎、抗过敏、镇咳平喘、利尿发汗、抗病毒，兴奋β1、β2受体，松弛支气管平滑肌等作用，麻黄中含有的黄酮类、生物碱类活性成分还具有显著的免疫调节功能[17]。

本研究结果显示，2组治疗后主要中医证候积分均明显降低，且观察组上述积分均低于对照组；观察组治疗后ACT评分、哮喘控制测试情况分布均优于对照组；2组治疗后Th1/Th2型细胞因子及气道重塑相关指标均明显改善，且观察组的改善情况优于对照组。这提示布地奈德福莫特罗粉吸入剂联合小青龙汤、神阙穴拔罐治疗寒哮型支气管哮喘可明显改善患者临床症状及肺功能，提高哮喘控制疗效，可能与调节机体Th1/Th2型细胞因子平衡、逆转气道重塑有关。