5例神经型布鲁菌病的临床与实验室特征

许晶晶,朱玉秋,邓丽华,张 丽,顾 兵

(徐州医科大学附属医院，江苏 徐州 221000)

布鲁菌病又称波浪热，是由布鲁菌引起的人畜共患传染病，全世界每年新发病例超过50万例，男女比例为2︰1[1]。1985年世界卫生组织(WHO)布鲁菌病专家委员会把布鲁菌属分为6个种，即羊种、牛种、猪种、绵羊型副睾种、沙林鼠种及犬种。其中，羊布鲁菌也称马耳他布鲁菌，致病力最强，可通过破损的皮肤黏膜、呼吸道和消化道等途径进行传播，引起人布鲁菌病。神经型布鲁菌病最早于1896年由Hughes报道，是布鲁菌病少见且严重的并发症，发生率约为1.7%～10.0%[2]，病死率为0～7%[3]；常表现为脑膜炎、脑膜脑炎，还可表现为蛛网膜下腔出血、脑脓肿、脑梗死、单纯颅高压综合征、视神经乳头炎、精神行为异常、吉兰-巴雷综合征等[4]。该病临床表现多样，当患者以神经系统局部症状为首发症状就诊时，若临床医生对本病认识不足，很容易造成误诊、漏诊。因此，本文对某院神经内科2015年1月—2017年6月收治的5例神经型布鲁菌病的临床表现和实验室结果进行分析，以提高临床医生对神经型布鲁菌病的认知。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集某院2015年1月—2017年6月神经内科收治的5例神经型布鲁菌病患者临床资料，其中男性3例，女性2例。5例患者均有发热、头痛等症状，且有牛羊接触史或牛羊制品食用史：其中3例是从事牛羊养殖的农民，1例是从事牛羊肉买卖的个体经营者，1例是曾食用未熟透的牛羊肉串的普通职员。5例患者均行腰椎穿刺术，抽取脑脊液培养，培养报阳后转种至血平板上，培养48 h后，经法国梅里埃VITEK 2 Compact全自动微生物鉴定仪鉴定为马耳他布鲁菌。

1.2 研究方法 回顾性分析5例神经型布鲁菌病患者的临床资料，主要包括性别、年龄、职业、就诊时主要症状；脑脊液压力、常规、生化、免疫球蛋白，脑脊液培养，脑部影像学检查；血常规、血清转氨酶、超敏C反应蛋白、血清抗体凝集试验、血培养；用药情况及疗效等。正常值如下：侧卧位腰椎穿刺术脑脊液压力70～180 mmH2O，生化葡萄糖2.20～3.90 mmol/L，氯浓度119～129 mmol/L，蛋白含量0.15～0.45 g/L，免疫球蛋白IgG 0～34 mg/L，免疫球蛋白IgA 0～5 mg/L，免疫球蛋白IgM 0～1.3 mg/L。

2 结果

2.1 临床资料 5例患者就诊时的主要症状均以发热伴头痛、头晕为主，发热大多为波状热，其中1例患者发热时伴有肢体抽搐；1例患者伴有恶心、呕吐，就诊前曾误认为是上呼吸道感染引发的发热、头痛，自行服用头孢类抗生素，无好转；1例老年女性患者伴有多发性脑梗死。见表1。

表1 5例神经型布鲁菌病患者的临床资料

2.2 神经系统资料 5例患者入院后完善各项辅助检查包括脑部影像学检查，经过眼底检查未见异常后于入院3 d内行腰椎穿刺术，术中取左侧膝胸卧位，穿刺取脑脊液送检，5例患者均培养出马耳他布鲁菌。其中3例患者显示颅内压增高，2例患者颅内压正常。脑脊液常规显示5例患者潘氏试验均呈阳性，白细胞计数均增高，单核细胞百分比均高于多核细胞百分比。脑脊液生化显示3例患者葡萄糖水平降低，1例正常，1例略高于正常；5例患者氯浓度均降低，蛋白含量均增高。脑脊液免疫球蛋白IgG、IgA均高于正常范围数倍以上，IgM 3例增高，2例正常。4例患者脑部影像学检查显示异常。见表2。

表2 5例神经型布鲁菌病患者神经系统资料

2.3 血液实验室检查 5例患者肝功能(丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、γ-氨基转肽酶)均正常。5例患者血常规结果显示白细胞计数2例正常，3例略高，最高为12×109/L；中性粒细胞百分比为55.2%～84.1%。除1例患者未检测超敏C反应蛋白外，其余4例患者均为正常。有3例患者未检测血清布鲁菌抗体试管凝集试验，1例为阳性，1例为阴性。3例患者行血培养，其中1例患者检出表皮葡萄球菌。见表3。

2.4 治疗与疗效 5例患者均使用多西环素联合利福平或利福霉素治疗，用药治疗2 W后，患者体温均恢复正常,头痛、头晕症状均有所改善；脑脊液白细胞计数和蛋白定量均有所下降。见表4。

表35例神经型布鲁菌病患者血液实验室检查结果

Table3Blood laboratory examination results of 5 patients with neurobrucellosis

患者血常规白细胞计数(×109/L)中性粒细胞百分比(%)超敏C反应蛋白(mg/L)血清抗体凝集试验血培养病例16.955.24.50未检测阴性病例212.067.52.76未检测表皮葡萄球菌病例39.976.01.40未检测未检测病例44.662.43.70阴性阴性病例59.684.1未检测阳性未检测

表4 5例神经型布鲁菌病患者的治疗经过与疗效

3 讨论

关于神经型布鲁菌病的诊断，Yetkin等[5]回顾1999—2004年中305例确诊为布鲁菌病患者的临床资料和Guven等[6]于2013年报告了48例神经型布鲁菌病患者的临床及诊断特征，结果显示，从脑脊液中分离培养出布鲁菌是诊断神经型布鲁菌病最准确、最直接的方法，但培养阳性率低且耗时长。布鲁菌一般在血琼脂平板上培养48 h后可见细小灰色不溶血的菌落，通过全自动微生物鉴定仪或者质谱仪进行鉴定。布鲁菌病血清学方法目前大多使用虎红平板凝集试验用于布鲁菌病初筛，再用试管凝集试验检测抗体滴度。

本组5例患者中有1例患者脑脊液培养出马耳他布鲁菌，但血清抗体试管凝集试验却是阴性，考虑该患者为布鲁菌病慢性期。目前，大多数疾病预防与控制中心的血清学试验只能做虎红凝集和试管凝集试验。试管凝集试验是我国布鲁菌病诊断的主要试验，检测IgM敏感性较高，对部分慢性期布鲁菌病患者无法显示阳性反应结果，且患者抗体滴度达不到诊断水平，易造成误诊和漏诊。诊断慢性期布鲁菌病应使用以检测不完全抗体为主的抗人球蛋白试验和补体结合试验，此类试验过程繁琐，试剂难以获取，大部分疾病预防与控制中心和医院均未开展。

5例患者的脑脊液实验室检查相同特点为白细胞计数增高且以单个核细胞百分比增高为主，氯浓度降低，蛋白含量增高，脑脊液免疫球蛋白高于正常范围数倍以上。布鲁菌主要在人体网状内皮系统的细胞内繁殖，能够侵犯巨噬细胞、淋巴细胞并阻碍其凋亡，从而延长细菌在体内生存的时间，增加神经系统感染的机会[7]。布鲁菌释放的内毒素能够诱导以单核细胞浸润为特征的变态反应性炎症，形成慢性病变。2例患者血白细胞数正常，3例稍高，但均<12×109/L；除1例患者未测血清超敏C反应蛋白外，余4例患者血清超敏C反应蛋白值均为正常。5例患者的肝功能均正常。本地区一项39例布鲁菌病患者的研究[8]显示，96.7%的布鲁菌病患者血清超敏C反应蛋白升高，76.9%的患者血白细胞计数正常，56.4%的患者肝功能异常。本研究中5例神经型布鲁菌病患者在血白细胞计数、肝功能两个实验室指标与上述研究中的布鲁菌血症患者有差异，考虑可能本研究中神经型布鲁菌病进展缓慢，布鲁菌感染引起的其他系统并发症尚较轻。

本研究中有4例患者的影像学检查异常。尽管影像学检查缺乏特异性诊断表现，但一些影像对该病的诊断具有提示意义，并且是鉴别诊断必不可少的手段。Al-Sous等[9]研究了23例布鲁菌病患者的神经系统影像，主要发现以下3种表现：炎症反应、白质损害、血管损伤。炎症反应表现为肉芽肿形成，脑脊髓膜或神经根强化，可通过实验室检查与其他的感染性疾病，如结核病、霉菌感染、类肉瘤病等鉴别。神经型布鲁菌病中脑血管受损主要通过两种机制，第一种机制是细菌性动脉瘤的破裂，另一种机制是血管的炎症过程参与，尤其是动脉炎[10]。

神经型布鲁菌病临床少见，临床表现形式多样，故易造成漏诊、误诊。临床工作中遇到无法用其他神经系统疾病解释的神经系统症状时，临床医生除了及时进行脑脊液常规、生化、免疫学等检查外，还应该仔细询问患者有无牛羊接触史和牛羊制品食用史，及时进行脑脊液培养和布鲁菌抗体凝集试验，积极开展其他针对神经系统布鲁菌感染的快速诊断方法，提高对该病的诊断能力。作为少见且具备传染性的细菌，布鲁菌应该引起各医院微生物实验室的重视，分离、涂片和染色最好在生物安全柜中操作，并且及时做好实验室环境的消毒，以防止气溶胶对医务人员的感染。

[参考文献]

[1] Skalsky K, Yahav D, Bishara J, et al. Treatment of human brucellosis: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J]. BMJ, 2008, 336(7646): 701-704.

[2] 许莉，牛松涛.神经系统布氏杆菌病研究现状[J].中华神经科杂志，2009,42(10)：706-708.

[3] Akdeniz H, Irmak H, Anlar O, et al. Central nervous system brucellosis: presentation, diagnosis and treatment[J]. J Infect, 1998, 36(3): 297-301.

[4] Habeeb YK, Al-Najdi AK, Sadek SA, et al. Paediatric neurobrucellosis: case report and literature review[J]. J Infect, 1998, 37(1): 59-62.

[5] Yetkin MA, Bulut C, Erdinc FS, et al. Evaluation of the clinical presentations in neurobrucellosis[J]. Int J Infect Dis, 2006, 10(6): 446-452.

[6] Guven T, Ugurlu K, Ergonul O, et al. Neurobrucellosis: clinical and diagnostic features[J]. Clin Infect Dis, 2013, 56(10): 1407-1412.

[7] Tolomeo M，Di Carlo P，Abbadessa V，et a1.Monoeyte and lymphocyte apoptosis resistance in acute and chronic brucellosis and its possible implications in clinical management[J].Clin Infect Dis, 2003, 36(12): 1533-1538.

[8] 张丽，邓丽华,蒋新颖，等.苏北地区39例布鲁菌病的临床与实验室分析[J].国际检验医学杂志，2016，37(15):2052-2054.

[9] Al-Sous MW, Bohlega S, Al-Kawi MZ, et al. Neurobrucellosis: clinical and neuroimaging correlation[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2004, 25(3): 395-401.

[10] Adaletli I, Albayram S, Gurses B, et al. Vasculopathic changes in the cerebral arterial system with neurobrucellosis[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2006, 27(2): 384-386.

[11] 王辉，任健康，王明贵.临床微生物学检验[M].北京：人民卫生出版社，2015.

[12] 中华人民共和国卫生部医政司，卫生部合理用药专家委员会.国家抗微生物治疗指南[M].北京：人民卫生出版社，2012.

[13] Erdem H， Ulu-Kilic A， Kilic S， et al. Efficacy and tolerability of antibiotic combinations in neurobrucellosis：results of the Istanbul study[J].Antimicrob Agents Chemother, 2012, 56(3): 1523-1528.

[14] Budnik I， Fuchs I， Shelef I， et al. Case report：unusual presentations of pediatric neurobrucellosis[J]. Am J Trop Med Hyg, 2012, 86(2): 258-260.

[15] Erdem H， Kilic S， Sener B， et al. Diagnosis of chronic brucellar meningitis and meningoencephalitis: the results of the Istanbul-2 study[J]. Clin Microbiol Infect， 2013， 19(2)： E80-E86.

[16] Yousefi-Nooraie R， Mortaz-Hejri S， Mehrani M， et al. Antibiotics for treating human brucellosis[J]. Cachrane Database Syst Rev, 2012, 10: CD007179.