孕34周后重症妊娠期肝内胆汁淤积症保守治疗疗效分析

陈思翰 朱彩丹

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠期特有的并发症，病因目前尚不清楚，可能与女性激素、遗传及环境等因素有关。ICP临床表现以皮肤瘙痒、黄疸、皮肤抓痕为特征。由于总胆汁酸（TBA）的毒性反应主要危及胎儿，所以易引起早产、胎儿窘迫、羊水胎盘污染。此外，尚有不可预测的胎儿突然死亡、新生儿颅内出血等[1]。ICP新诊疗指南[2]普及后临床上针对部分孕34周后重症ICP患者采取了药物保守治疗，延长了孕周，改善了围生儿的妊娠结局。本研究总结了产前在宁波市第二医院肝科治疗，分娩及产后由宁波市妇女儿童医院监护管理的65例重症ICP患者的临床资料，比较保守治疗与直接终止妊娠在剖宫产、早产、胎儿窘迫、新生儿窒息、产后出血、羊水粪染、胎膜早破等发生率上的区别。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013年4月至2016年4月产前在宁波市第二医院肝科治疗，分娩及产后由宁波市妇女儿童医院监护管理的重症ICP患者65例，入院时孕周34～36+6周48例，37～39+6周17例；年龄16～34岁35例，35～43岁30例；孕次1～3次38例，3～7次27例；流产次数0～3次40例，3～5次25例；既往患ICP次数0～2次。按照孕妇入院肝功能及空腹TBA水平，参考ICP诊疗标准[3]，均诊断为重症ICP患者。所有患者既往均无心、肺、肾、血液系统疾病史，凝血功能、血常规、尿常规各项指标均在正常范围内。排除标准：（1）合并乙型肝炎或脂肪肝者；（2）双胎及以上的多胎妊娠者；（3）前置胎盘者；（4）妊娠合并严重心血管系统疾病、妊娠合并甲状腺疾病或妊娠合并免疫系统疾病者。根据患者是否愿意接受药物保守治疗，分为保守治疗组32例和非保守治疗组33例。保守治疗组患者经药物保守治疗后终止妊娠，非保守治疗组患者未经治疗直接终止妊娠。两组患者年龄、产次、既往ICP史、ALT、AST、TBA和TBil比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表 1。

1.2 方法 保守治疗组入院后予药物保守治疗延长孕周，采用熊去氧胆酸片（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H42022097，50mg×30片/盒）15mg/（kg·d）口服，3～4次/d；联合S-腺苷蛋氨酸（意大利雅培制药有限公司、进口药品注册证号H20110459，500mg/支）每日静脉滴注1g或口服500mg，2次/d；葡萄糖500ml＋维生素C注射液2g静脉滴注等对症治疗。非保守治疗组入院后立即作血常规、凝血功能、生化功能、备血等检查，随后直接终止妊娠。

1.3 观察指标 比较两组治疗后剖宫产、早产、胎儿窘迫、新生儿窒息、产后出血、羊水粪染、胎膜早破等发生率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组患者一般情况比较

2 结果

保守治疗组TBA及肝功能改善明显，成功保守至孕37周后终止妊娠的有22例；治疗中途因TBA不降反升或反复升高，肝功能下降不明显而提前终止妊娠的有10例。两组均无胎儿死亡。保守治疗组剖宫产率、早产率、胎儿窘迫发生率、新生儿窒息率、产后出血率均明显低于非保守治疗组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者羊水粪染和胎膜早破发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%）]

3 讨论

ICP是妊娠期特发性肝病，除妊娠中晚期出现典型的皮肤瘙痒外，主要表现为血清TBA升高和黄疸，产后症状迅速消失。郑红[4]认为TBA可刺激胎儿结肠运动，致使胎便排出，羊水发生粪染，增加胎儿窘迫及围生儿不良预后结局。ICP可增加胎膜早破、早产、胎儿窘迫、胎儿生长受限、羊水粪染发生率甚至围生儿死亡率。周兰等[5]研究表明，如母体血清中每增加1.0μmol/L TBA，新生儿发生窒息的风险将增加0.2‰。夏松云等[6]研究表明，TBA在血管收缩作用上也具有浓度依赖性，可使胎盘绒毛血管发生痉挛，致使胎儿血流灌注及氧交换急剧下降；胎盘灌注血流减少，尤其在宫缩时绒毛间隙血流较前更是急剧下降、甚至发生血流中断，从而导致胎儿窘迫、死胎、死产等并发症发生。古航等[7]研究报道，在ICP患者中胎儿窘迫发生率为20%～35%，早产发生率为19%～60%，围生儿死亡率为1%～11%。ICP患者伴发明显的脂肪痢时，脂溶性维生素K的吸收减少，容易导致凝血功能异常，导致产后出血、弥散性血管内凝血等发生，甚至直接威胁母儿生命。

目前尚缺乏能治愈ICP的药物。国内ICP治疗指南中推荐熊去氧胆酸片联合S-腺苷蛋氨酸治疗[2]。临床上主要以缓解瘙痒，改善肝功能，降低TBA水平，加强胎儿监护，及时发现胎儿宫内缺氧并采取相应的措施改善母儿结局为主要治疗目的。2011年英国皇家妇产科学会（RCOG）指南中提出，熊去氧胆酸可有效改善母体瘙痒症状及肝功能，推荐使用（Ⅰ/A级）[8]。目前熊去氧胆酸在国内作为临床治疗ICP的一线药物。S-腺苷蛋氨酸在改善母体症状及胎儿预后上缺乏充足的证据支持[8]，因此在国内作为临床治疗的二线药物。

以往的治疗指南[3]，为避免胎儿猝死及宫内缺氧的发生，一般主张在孕34周后重症ICP患者即采取积极的处理措施，主要包括终止妊娠，且以剖宫产术为多，大大增加了剖宫产、早产、新生儿窒息及产后出血等发生率。但2011年RCOG指南提出，对孕37周前终止妊娠能改善ICP孕妇的不良围生结局尚无充分的循证医学证据（Ⅱ/B级）。

本研究对一部分孕34周后重症ICP患者采取药物保守治疗，治疗期间严密监护胎儿宫内情况，积极进行降酸利胆、保肝等治疗，尽量延长孕周，于孕37周后终止妊娠，极大改善了围生儿的妊娠结局，降低了母体产后出血、剖宫产等发生率，且并未增加继续待产过程中出现的死胎风险。可见对孕34周后重症ICP患者采取药物保守治疗，延长孕周，改善结局是积极可行的治疗方案。但对孕34周后保守治疗失败的患者缺乏进一步的分析研究，治疗失败与不同孕周是否存在统计学差异，是否也具有临床意义，缺乏大样本研究支持。

[1]谢幸,苟文丽.妇产科学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2013:73-74.

[2]中华医学会妇产科学分会产科学组.妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)[J].中华妇产科杂志,2015,50(7):481-485.doi:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2015.07.001.

[3]中华医学会妇产科学分会产科学组.妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(第1版)[J].中华妇产科杂志,2011,46(5):391-395.doi:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2011.05.021.

[4]郑红.Y染色体长度与胎儿丢失的关系[J].国外医学遗传学分册,1984,7(1):329.

[5]周兰,漆洪波,罗欣.早发型妊娠期肝内胆汁淤积症患者的临床生化特点及围产结局分析[J].中华妇产科杂志,2013,48(1):20-24.doi:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2013.01.006.

[6]夏松云,陈竹钦,李力.妊娠肝内胆汁淤积症患者高水平胆汁酸对血管内皮细胞生长因子的作用[J].中华妇产科杂志,2002,37(11):670-671.doi:10.3760/j.issn:0529-567X.2002.11.010.

[7]古航,胡电.妊娠期肝内胆汁淤积症[J].中华妇产科杂志,2003,38(2):60-63.doi:10.3760/j.issn:0529-567X.2003.02.021.

[8]Warren JE,Blaylock RC,Silver RM.Plasmapheresis for the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy refractory to medical treatment[J].Am J Obstet Gynecol,2005,192(6):2088-2089.doi:10.1016/j.ajog.2005.01.048.